Author(s): Ferreira, Carolina Martins André Oliveira
Date: 2015
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10284/5154
Origin: Repositório Institucional - Universidade Fernando Pessoa
Subject(s): Estudos toxicológicos; Modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK); Farmacocinética; Toxicocinética; Métodos in silico; Toxicological studies; Physiologically-based pharmacokinetic modeling (PBPK); Pharmacokinetics; Toxicokinetics; In silico methods
Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
Os efeitos adversos decorrentes das interações de substâncias químicas com os organismos, devido a exposição voluntária ou involuntária, são objeto de grande preocupação por parte das autoridades de saúde e da população em geral. Atualmente, os efeitos tóxicos são ainda, responsáveis por uma percentagem significativa das falhas na fase final no desenvolvimento de fármacos. A toxicocinética é normalmente descrita usando dois tipos de modelos - modelos empíricos ou modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK). Estes últimos traduzem o corpo humano como um conjunto de vários compartimentos, sendo que cada um representa fisiologicamente os órgãos, tecidos e outros espaços fisiológicos. Nos modelos PBPK, o organismo interage com os compostos químicos, como um sistema integrado, isto é, um efeito que ocorra num desses compartimentos do corpo pode influenciar o que ocorre num outro compartimento completamente distinto. Estes modelos têm vindo a ser aperfeiçoados, o que tem permitido progressos muito importantes no esclarecimento da ADMET (absorção, distribuição, metabolização, excreção e toxicidade), tanto em estudos de desenvolvimento de novos fármacos, como na compreensão da toxicocinética de certas substâncias, entre as quais os poluentes ambientais. Mediante a modelação com base em modelos de base fisiológica, torna-se possível a obtenção de informações importantes, tais como a melhor via de administração ou posologia, mas também o conhecimento de variações que ocorram em função de determinadas patologias, vias de excreção, principais locais de distribuição e efeitos adversos. Esta abordagem apresenta, ainda, baixo custo e rapidez na obtenção de resultados, baseia-se, geralmente, em dados humanos e permite, facilmente, a investigação de compostos hipotéticos. Estas vantagens fazem com que a modelação baseada em modelos PBPK possua, atualmente, um papel preponderante na investigação toxicológica e que as variadas agências nacionais de regulação e avaliação de medicamentos e produtos de saúde recomendem os métodos in silico como complemento aos testes realizados em animais. The adverse effects resulting from the interactions of chemical substances with the human body, due to voluntary or involuntary exposure, are object of great concern by health authorities and the general population. Nowadays, the toxic effects still account for a significant percentage of the final phase faults in drug development. The toxicokinetics is usually described by two types of models - empiric models or physiologically-based pharmacokinetic models (PBPK). The later describe the human body as a set of compartments corresponding to specific organs, tissues or other physiologic spaces. In a PBPK model the organism is pictured like an integrated system, thus an effect that occurs in one of the compartments can influence other effect that occurs in another completely different compartment. These models have been improved during the last three decades, which has allowed very significant progress in clarifying the ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity), in drug development studies and in the knowledge of toxicokinetics of substances such as environmental pollutants. Modeling with physiologically-based pharmacokinetic models has contributed to obtain important information, such as the best route of administration or dosage, but also the knowledge of variations occurring under certain conditions, excretion routes, main distribution sites and adverse effects. This approach is also low cost and swifter in achieving results, it is generally based on human data and allows the investigation of hypothetical compounds easily. For all these reasons, modeling based in PBPK models currently has a leading role in toxicological research and the various national regulatory agencies and evaluation of medicines and health products recommend methods in silico as complementary to animal testing.
