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Asma de longa evolução : condicionalismos do envelhecimento

Author(s): Costa, Ana Maria Pêgo Todo-Bom Ferreira da cv logo 1

Date: 2008

Persistent ID: http://hdl.handle.net/10316/8539

Origin: Estudo Geral - Universidade de Coimbra

Subject(s): Envelhecimento; Asma


Description
A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas caracterizada por uma obstrução brônquica generalizada mas variável das vias aéreas e por uma resposta exagerada a diversos estímulos desencadeantes. A limitação ao fluxo aéreo assim como a evolução e gravidade da doença dependem da intensidade e da recorrência da inflamação assim como da extensão dos fenómenos de remodelação e da contractilidade do músculo liso brônquico. A análise de formas de evolução arrastada fornece informação sobre modificações decorrentes da história natural da doença, que são seguramente moduladas pelas alterações imunoinflamatórias associadas ao processo do envelhecimento. No presente trabalho foram estudados 95 doentes com asma com evolução superior a 30 anos e com mais de 65 anos de idade. Todos os doentes, depois de classificados do ponto de vista funcional ventilatório, efectuaram determinação da IgE específica, no soro e testes cutâneos de alergia. Efectuaram ainda uma avaliação das defesas antioxidantes com determinação de TAS no soro e de SOD, GLPx, GSH e vitamina E em células. Todos os doentes efectuaram determinação dos valores de neopterina no sangue. Foi realizada fenotipagem linfocitária para os principais tipos celulares encontrados no sangue periférico como CD3, CD4, CD8, CD19 e CD56. Para melhor caracterização da potencial intervenção imunoinflamatória foram também realizadas a todos os doentes determinações da expressão de CD56CD8, , CD45RA, CD45RACD4, CD45RACD8, HLADR, HLADRCD4, HLADRCD8, CD29, CD29CD4, CD29CD8, CD25CD3, CD26CD3, CD95 e CD95. A presença de células T reguladoras foi avaliada por fenotipagem linfocitária, com marcação por CD3CD4CD25 e por CD3CD4CD25CD127 e ainda por estudo da indução da expressão génica de FoxP3 por estimulação. Simultaneamente procedeu-se à caracterização génica de GATA-3 e de T- BET em condições basais e após estimulação. Todos os exames foram igualmente realizados, para comparação, a 58 indivíduos saudáveis do mesmo grupo etário que constituíam o grupo de controlo. Apenas foram observadas pequenas diferenças entre alérgicos e não alérgicos pelo que, na maioria dos casos os asmáticos foram analisados como um grupo. A maioria dos doentes estudados tinha asma de grau de gravidade moderada apesar da longa evolução da doença. Contudo cerca de um quinto dos doentes tinha estudo clínico e funcional ventilatório enquadrável na classificação de asma grave. Os doentes asmáticos têm tendência a manifestar um declínio progressivo da sua função ventilatória relacionada com a duração da doença. Contudo, ao contrário do que acontece na DPOC, essa evolução negativa não afecta necessariamente todos os doentes, conforme foi observado no presente trabalho. Apesar destes indicadores positivos a cronicidade da doença e o carácter paroxístico da dispneia estão certamente subjacentes ao aumento de mortalidade e ao prognóstico reservado atribuído à asma neste grupo etário. Em 65 doentes que tinham critérios de diagnóstico de asma alérgica foi observada sensibilização a alergénios ambientais através da presença de IgE específica para esses alergénios. Nestes doentes alérgicos foram observados agravamento sazonal e respostas intensas mediadas por IgE a fracções proteicas de alergénios ambientais. O padrão de sensibilização era predominante para alergénios de interior, em concordância com as fontes a que estes doentes estavam mais expostos. Todos os doentes apresentavam valores globalmente reduzidos das defesas antioxidantes. A redução observada de defesas antioxidantes na asma de longa evolução do doente idoso pode agravar outras patologias próprias do envelhecimento e ser reciprocamente afectada pelo estado inflamatório crónico que caracteriza o idoso. Em doentes não alérgicos o aumento observado dos valores de Neopterina, um marcador de activação macrofágico, aponta para a sua intervenção na doença. As marcação fenotípica linfocitária revelou aumento de linfócitos CD4 e uma discreta redução de linfócitos CD8. Foi também observada uma redução da expressão de CD45RA. Foi ainda observada uma redução da expressão de moléculas associadas a activação celular como CD29 e CD25 mas confinada ao fenótipo CD8. Não foram observadas diferenças importantes de CD26 nem de HLADR entre asmáticos e saudáveis. Os linfócitos CD4 expressavam aumentos moderados desses marcadores que se expressam predominantemente em linfócitos com perfil Th1. A redução de CD8 é uma modificação associada ao envelhecimento, que no contexto das alterações observadas na asma podem justificar uma vigilância imunoinflamatória mais reduzida nos doentes deste grupo etário com este tipo de patologia inflamatória crónica A redução observada da Linfócitos δ pode propiciar uma resposta mais reduzida aos agentes infecciosos e, ao mesmo tempo, evidenciar um papel modesto destas células enquanto modeladoras nas doenças alérgicas. O valor de células Treg avaliado por tipagem linfocitaria com CD3CD4CD25CD127lo foi semelhante nos asmáticos e na população controlo. A existência de valores próximos de CD3CD4CD25CD127lo em doentes e em saudáveis indica que em condições basais não existirá redução de linfócitos com fenótipo regulador. O diferencial de expressão intraindividual de FoxP3 em células em repouso e sujeitas a activação foi mais reduzida nos asmáticos. Assim, a reduzida indução da expressão de Fox P3 contribuirá, adicionalmente, para uma acção de modulação deficitária nos asmáticos idosos. Para a expressão basal e para a proliferação induzida de GATA-3 e de T-BET quer os doentes quer os saudáveis apresentaram respostas semelhantes. A redução de CD95 em asmáticos facilitará certamente a sobrevida de células activadas e a manutenção da inflamação. Qualquer estudo direccionado a patologias que envolvam doentes idosos terão obrigatoriamente de considerar as alterações decorrentes do processo de envelhecimento, no sentido de evitar conclusões menos correctas. As conclusões deste estudo, nomeadamente o aprofundamento do conhecimento da doença pelos resultados obtidos dão indicações claras, de atitudes diagnósticas, profiláticas e de vigilância, bem como recomendações relativas a instituição terapêutica, a ser preconizadas nas asmas de evolução arrastada envolvendo o doente idoso. Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways, characterized by a widespread but variable bronchial obstruction and by hyper-responsiveness to several triggers. The disease evolution and the limitation to the airway flow described depend on the addictive effect of the localised inflammatory process, the airway remodelling and the smooth muscle contraction. The studies of long-lasting asthma give additional information about the changes associated with asthma natural history that are modified by immunoinflammatory changes associated with the ageing process. Baseline screening data of 95 non smokers’ asthmatic patients, older than 65 years old, with mild persistent and severe asthma for at least 30 years prior to study participation was collected. They were submitted to clinical evaluation and performed both a spirometric test for lung function classification and skin prick tests to common aeroallergens. It was also decided to look into the serum specific IgE to common allergens, and to determine GLPx, GSH, vitamin E and SOD in blood cells as well as total antioxidant status in serum (TAS). Neopterin determination was also performed. Peripheral blood cells were stained with monoclonal antibodies to identify the main cell types with anti-CD3, CD4, CD8, CD19 and CD56. To clarify immunological and inflammatory change anti-CD56CD8, CD45RA, CD45RACD4, CD45RACD8, HLADR, HLADRCD4, HLADRCD8, CD29, CD29CD4, CD29CD8, CD29-CD8, CD25, CD25CD3, CD26, CD26CD3, CD95 e CD95 were also determined. Treg cells were evaluated by lymphocyte typing with anti-D3CD4CD25 and with anti-D3CD4CD25CD127 and by gene expression of FoxP3 both in basal conditions and after stimulation. The gene expression of GATA-3 and T-BET also in basal conditions and after stimulation were also performed. The control group that included 58 individuals were submitted to the same evaluation tests. As only minor differences were observed between allergic and non allergic groups to most of the biological parameters that were analyzed the asthmatic patients were evaluated as a group. Most of the patients had moderate asthma despite the long disease evolution. About 20% of the patients analysed had severe asthma. Asthmatic patients tend to develop a progressive decline in pulmonary function that is correlated with age and asthma’s duration. It has already been demonstrated that asthmatics may preserve lung function within normal values, which does not happen in DPOC. The poor prognosis and death reported for asthma in older patients is probably associated with chronic disability and sudden breathless attacks characteristics of the disease. Asthmatic individuals, considered as allergic, presented seasonal complains and were sensitized to common aeroallergens. They recognize mostly indoor allergens according to their dominant airborne exposure. The reduction of the anti-oxidative capacity observed in all the patients with long lasting asthma may worse other clinical conditions occurring in elderly. The inflammatory basal status of elderly can also have a negative effect in asthma evolution. Non allergic asthmatic patients presented higher mean neopterin levels than those found in the control group and in allergic patients, reinforcing the role of macrophages in asthma. Patients presented higher values of CD4 expression and lower values of CD8. Lymphocytes expressing CD45RA were also significantly reduced among the asthmatics. Activation markers of T cells such as CD25 and CD29 were decreased in CD8 lymphocytes. CD4 cells presented residual increases of these molecules connected with Th1 phenotypes. Important differences were absent between patients groups and control groups in CD26 and HLADR expression. The CD8 decrease is a feature of immunosenescence and can compromises the immunoinflammatory surveillance in patients with long lasting asthma. The decrease of cells in long-lasting asthma may decrease the defence against pathogens and show a negligible regulatory achievement of these cells, favouring disease progression. The CD3CD4CD25CD127lo expression was also similar in asthmatics and in control group individuals suggesting a modest regulatory effect of these cells in basal conditions. The increased values of gene expression of FoxP3 in stimulated cells were more effective in the control group, while GATA-3 and T BET gene expression were similar in both groups analyzed. In this study the elderly asthmatics showed a significant decrease in the CD95 expression which can help to maintain the inflammatory process. In conclusion the immune system undergoes considerable changes during ageing including qualitative and quantitative alterations of several parameters of immune response. These changes should always be considered in studies directed to elderly diseases otherwise there is risk of misinterpreting results and obtain incorrect conclusions. The better knowledge of immunoinflammatory pathway of the asthma according to the results give important information about diagnosis, prophylactic management and therapeutic approach to be used in long lasting asthma affecting elderly patients in order to improve the outcome of these patients. Tese de doutoramento em Medicina Interna (Pneumologia) apresentada à Fac. de Medicina da Univ. de Coimbra
Document Type Doctoral Thesis
Language Portuguese
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