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Estudo do Envolvimento da Bioactivação Metabólica no Efeito Hiponatrémico da 3,...

Author(s): Silva, Daniel Gomes Esteves da cv logo 1

Date: 2011

Persistent ID: http://hdl.handle.net/10216/20824

Origin: Repositório Aberto da Universidade do Porto

Subject(s): Medicamentos e Plantas Medicinais; Medicines and Medicinal Plants; Porto


Description
Although considered as safe drugs by many, exaggerated responses and deaths have been reported due to 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; ecstasy) abuse. One of the adverse effects associated with ecstasy intoxications is hyponatremia that has been related with a disruption on the release of the antidiuretic hormone (ADH or arginine-vasopressin) and pointed out as the possible cause of numerous severe and fatal intoxications after intake of this drug. Recent in vivo studies with human healthy volunteers and also in vitro studies performed with rat isolated hypothalamus have shown that the metabolic bioactivation of MDMA, namely its demethylenation followed by O-methylation of the resulting cathecol metabolite are crucial for the release of ADH both in vivo and in vitro. For the evaluation of the contribution of this metabolic pathway to the in vivo expression of the hyponatremic effect of MDMA it is crucial to quantify these metabolites, and to relate the metabolic profile with the magnitude of the hyponatremic effect. For this purpose, a GC-MS/MS method was developed to quantify MDMA and its main metabolites: methylenedioxyamphetamine (MDA), 4-hydroxy-3- methoxyamphetamine (HMA) and 4-hydroxy-3-methoxymethamphetamine (HMMA), in plasma and urine. To better understand the influence of MDMA and its metabolic bioactivation in the secretion of AVP in vivo studies were performed with male and female Wistar rats, the MDMA dose tested was 20 mg/kg. In the studies preformed 1 hour after the MDMA administration the plasmatic levels of AVP and the plasmatic concentrations of MDMA, MDA, HMA and HMMA were evaluated. The plasmatic concentrations of AVP obtained with the treated animals were compared with the concentrations obtained with the controls showing a statistically significant increase of AVP levels in the animals treated with MDMA. Correlations between the MDMA, MDA, HMA and HMMA and the AVP plasmatic levels were also preformed. No significant correletions were obtained. In the studies preformed 24 hours after the administration of MDMA the urinary and plasmatic levels of AVP were evaluated. The concentration of MDMA, MDA, HMA and HMMA were determined in plasma and urine. It was also established the ratio between the volume of ingested water and the volume of excreted urine. The plasmatic and urinary AVP concentrations obtained in the treated animals were compared with the concentrations obtained from the controls. This compairison showed significant increases of the urinary AVP levels in the treated animals. The evaluation of the correlations between the urinary concentrations of AVP and the urinary concentrations of MDMA, MDA, HMA and HMMA showed significant correlations between AVP and MDMA, MDA, HMA and HMMA. The evaluation of the ratio between the volume of ingested water and the volume of excreted urine showed that the treated animals excreted less urine in comparison with the ingested water. The studies performed with urines collected 24 hours after MDMA administration have shown significant positive correlations between AVP and the concentrations of MDMA, MDA, HMA and HMMA. The strongest correlation was established between the concentrations of HMMA and AVP. With this study it was possible to confirm the in vivo changes in the AVP secretion profile and relate those changes with the levels of MDMA, MDA, HMA and HMMA. It was also shown for the first time the induction of the secretion of AVP in male and female rats, one hour after the administration of MDMA. The consequent antidiuretic effect can be related with the hiponatremic effect. Mestrado em Controlo de Qualidade MSc in Quality Control A 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA; ecstasy ), tal como outras anfetaminas, tem sido considerada por muitos como sendo uma droga segura . No entanto estão descritas na literatura muitas respostas de toxicidade, reacções adversas e mortes relacionadas com a sua ingestão recreativa. Um dos seus efeitos adversos, potencialmente fatal, é a hiponatrémia. Este efeito foi relacionado com alterações na secreção da hormona antidiurética (ADH, AVP ou arginina-vasopressina) desencadeadas pela MDMA. A hiponatrémia foi apontada como causa possível para numerosas intoxicações severas e por vezes fatais decorrentes da ingestão desta droga. Estudos recentes in vivo, em humanos saudáveis do sexo masculino, e in vitro, em hipotálamo isolado de rato, demonstraram que a bioactivação metabólica da MDMA, nomeadamente a desmetilenação seguida pela O-metilação do catecol resultante, é crucial para a libertação da AVP quer in vivo quer in vitro. Para a avaliação da contribuição desta via metabólica para a expressão in vivo do efeito de hiponatrémia causado pela ingestão da MDMA, é crucial quantificar estes metabolitos e relacionar o perfil metabólico com a magnitude do efeito hiponatrémico. Com este objectivo, foi desenvolvido e validado um método de GC-MS/MS para a quantificação da MDMA e dos seus principais metabolitos, metilenodioxianfetamina (MDA), 4-hidroxi-3-metoxianfetamina (HMA) e 4-hidroxi-3-metoximetanfetamina (HMMA), no plasma e na urina. Para melhor compreender a influência da MDMA e da sua bioactivação na secreção da AVP foram realizados estudos in vivo em ratos Wistar machos e fêmeas, aos quais foi administrada MDMA na dose 20 mg/kg. Nos estudos realizados 1 hora após a administração de MDMA foram avaliados os níveis plasmáticos de AVP e as concentrações plasmáticas da MDMA e dos metabolitos MDA, HMA e HMMA. Com estas quantificações foi possível observar, nos ratos de ambos os géneros, o aumento estatisticamente significativo dos níveis de AVP em relação aos animais controlo, ao mesmo tempo que não se detectaram correlações estatisticamente significativas entre os níveis de AVP a MDMA e os metabolitos MDA, HMA e HMMA. Nos estudos realizados 24 horas após a administração de MDMA foram avaliados os níveis plasmáticos e urinários de AVP e as concentrações urinárias de MDMA, MDA, HMA e HMMA. Os resultados destas determinações demonstraram que apesar de não se detectarem diferenças significativas nas concentrações plasmáticas de AVP entre os animais tratados e os animais controlo, existem diferenças estatisticamente significativas para as concentrações urinárias de AVP, verificando-se que os animais tratados com MDMA apresentam concentrações urinárias de AVP superiores. Além disso verificou-se também que os animais tratados excretaram menos urina relativamente à água ingerida, mostrando o efeito anti-diurético desencadeado pela AVP. Neste estudo foram também estabelecidas correlações positivas e estatisticamente significativas entre os níveis de AVP e as concentrações de MDMA, MDA, HMA e HMMA. A correlação com maior significado estatístico foi estabelecida com o metabolito HMMA. Estes resultados permitiram pela primeira vez demonstrar a secreção da AVP em ratos após a administração da MDMA. Com estes estudos foi possível observar, in vivo, não só as alterações da secreção da AVP induzidas pela MDMA mas também as consequências dessas alterações nomeadamente na resposta antidiurética e o envolvimento desta resposta no efeito de hiponatrémia. Finalmente foi possível observar a contribuição da bioactivação metabólica para a secreção de AVP. Estes resultados permitem assim compreender melhor o envolvimento da MDMA e do seu metabolismo na resposta hiponatrémica.
Document Type Master Thesis
Language Portuguese
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