Development of new methodologies for C-H insertion

• Author(s): Gomes, Luís Filipe Rodrigues, 1984-
• Date: 2014
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/11964
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Teses de doutoramento - 2014
• Document Type: Doctoral thesis
• Language: English
• Advisor(s): Afonso, Carlos Alberto Mateus, 1962-
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de doutoramento, Farmácia (Química Farmacêutica e Terapêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014

Antibiotics are a fundamental tool for modern medicine to treat bacterial infections. One of the first antibiotics to be discovered was penicillin which is a natural occurring β-lactam isolated form Penicillium fungi. β-lactam-derived antibiotics own a broad antibacterial spectrum, clinical efficiency and an excellent safety profile. This made them one of the antibiotics still more prescribed. The chemical manipulation of this core allowed more potent variants which increased the demand for such processes. Among these the C-H insertion reaction with C-C bond formation offers new possibilities of retrosynthetic disconnections on β-lactam synthesis by dirhodium (II)-catalyzed α-diazoacetamides decomposition. This catalyst has two axial positions and on one of them a N-heterocyclic carbene (NHC) was previously complexed but the authors claimed that this NHC was instable and was removed during the catalytic cycle. We used other monocoordinated NHCs ligands which showed to be stable on this position on α-diazoacetamides decomposition. Longer reaction times were observed as well as a preference for β-lactam over β-lactam formation and a decarbonylated product derived from the Wolff rearrangement was also observed. Since diazo compounds are potentially explosive and toxic reagents their use is very restricted to large scale applications, despite being a common laboratorial reagent. Therefore the demand for a stable surrogate is highly demanded. Here, iodonium ylides were used for the C-H insertion with C-C bond formation for the synthesis of β-lactams and up to good yields were obtained under very smooth conditions. The method here developed is diazo- and transition metal-free. Besides, the substrate activation and subsequent C-H insertion reaction occurs in a single synthetic step, instead of the two usually required for the diazo moiety transfer and its decomposition. Mechanistic experiments allowed to propose that the C-H insertion also occurs via a carbene intermediate.Os antibióticos são uma ferramenta fundamental na medicina moderna no tratamento de infeções bacterianas.

Um dos primeiros antibióticos a ser descoberto foi a penicilina que é uma β-lactama de origem natural isolada do fungo Penicillium. Os antibióticos derivados de β-lactamas possuem um amplo espectro antibacteriano, eficiência clinica e segurança comprovada. Estas características fizeram delas uma das classes de antibióticos mais prescritas. A manipulação química deste núcleo permitiu variantes mais potentes o que por sua vez aumentou a procura por estes processos. Entre estes a reação de inserção C-H com formação de ligações C-C oferece novas possibilidades na desconexão retrossintética na síntese de β-lactamas por decomposição de α-diazoacetmidas catalisada por diródio (II). Este catalisador possui duas posições axiais e numa delas foi previamente complexado um carbeno N-heterocíclico (NHC) mas os autores afirmaram que este NHC era instável e era removido durante o ciclo catalítico. Nós usámos outros ligandos de NHC monocoordenados que demostraram serem estáveis nesta posição durante a decomposição de α-diazoacetmidas. Foram observados tempos reacionais mais longos bem como a preferência pela formação de β-lactamas em vez de γ-lactamas e um produto de descabonilação derivado do rearranjo de Wolff também foi observado. Dado que os compostos diazo são reagentes potencialmente explosivos e tóxicos o seu uso está muito restrito em aplicações em grande escala, apesar de serem vulgares no laboratório. Deste modo existe uma grande procura por um substituto dos diazos. Aqui os iletos de iodónio foram usados na inserção C-H com formação de ligações C-C na síntese de β-lactamas e foram obtidos bons rendimentos em condições muito suaves. O método aqui desenvolvido não utiliza metais nem compostos diazo. Além da ativação do substrato e subsequente inserção C-H, a reação ocorre apenas num passo sintético, em alternativa dos dois vulgarmente necessários para a transferência do diazo e a sua decomposição. Experiências mecanísticas permitiram concluir que a inserção C-H também ocorre tendo um carbeno por intermediário.

Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT, SFRH/BD/61220/2009) e Acções Integradas Luso-Alemãs 2011 (A-14/11)