Síntese e avaliação citotóxica de compostos orgânicos contendo o grupo funcional seleno-carbonilo (C=Se)

• Author(s): Martins, Inês Sofia Lança
• Date: 2010
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/2586
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Teses de mestrado
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese
• Advisor(s): Antunes, Alexandra; Moreira, Rui, 1960-
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2010

O interesse em compostos orgânicos contendo selénio tem crescido significativamente nos últimos anos, grande parte devido às propriedades antioxidante e anticarcinogénica que lhes são atribuídas. No entanto, no que diz respeito a compostos contendo o grupo seleno-carbonilo, verifica-se uma enorme lacuna na literatura, principalmente devido à falta de metodologias sintéticas práticas para a sua preparação. Este trabalho consistiu fundamentalmente no desenvolvimento de um método sintético simples, que permite a interconversão dos grupos funcionais carbonilo para seleno-carbonilo, mediante a utilização do reagente de Woollins (R.W) por irradiação com microondas. O método desenvolvido permitiu a preparação de uma série de novos compostos organoselenados com rendimentos moderados, que foram totalmente caracterizados estruturalmente, nomeadamente por Ressonância Magnética Nuclear e Espectrometria de Massa. Numa fase posterior pretende-se efectuar o estudo do efeito da substituição do grupo carbonilo por um grupo selenocarbonilo nas actividades antioxidante e anticarcinogénica de todos os compostos preparados. A optimização das condições experimentais para esta reacção de interconversão levou ao estabelecimento de dois métodos gerais, sendo um mais adequado à selenação de flavonóides e o outro mais adequado à selenação de purinas, pirimidinas e desoxinucleósidos. Estes dois métodos diferem no número de equivalentes de R.W., no tempo e potência de irradiação e no solvente utilizado. Na selenação de purinas e pirimidinas verificou-se que a irradiação de microondas conduzia a uma melhoria da eficiência da reacção em relação ao aquecimento convencional e no caso da formação dos seleno-flavonóides, para além duma maior eficiência observou-se também uma maior selectividade. Nos casos em que os materiais de partida possuíam grupos hidroxilo, houve também a necessidade de optimizar os passos adicionais de protecção e desprotecção destes grupos funcionais. A seleno-purina, 1,3,7-trimetill-6-selenoxo-6,7-di-hidro-1H-purina-2(3H)-ona (seleno-cafeína) foi testada em linhas celulares humanas do cancro da mama (MCF- 7). Os resultados preliminares obtidos revelam que o co-tratamento de seleno-cafeína (1 μM) e doxorubicina (1 μM) resultou num decréscimo da viabilidade celular quando comparada com a observada no tratamento com doxorubicina (1 μM). Uma vez que a cafeína não produziu este efeito sugere que com a interconversão do grupo do grupo carbonilo em seleno-carbonilo conduz a um aumento da capacidade citotóxica nas condições testadas. Este resultado parece indicar que a preparação de derivados da seleno-cafeína (com o objectivo de aumentar esta propriedade apresentada) poderá ter interesse no desenvolvimento de novos possíveis agentes terapêuticos em combinação com agentes anticancerígenos cujo modo de acção envolva a lesão de DNA.

The increasing number of reports of organoselenium compounds with either anticancer and antioxidant properties in recent years has markedly increased the interest in this class of compounds. However, examples of selenocarbonyl compounds are scarce in the literature, mostly due to the lack of effective synthetic procedures. The present work was focused on the development of a new synthetic methodology to allow the interconversion of functional groups carbonyl to selenecarbonyl upon use of Woollins’ reagent (W.R) under microwave irradiation. The method developed allowed the preparation of several new organoselenium compounds in moderated yields, which were fully characterized by Nuclear Magnetic Resonance and Mass Spectrometry. The antioxidant and anticarcinogenic activities of the prepared seleno compounds will be assessed in future comparative studies, to establish the role of the seleno-carbonyl group on those properties. The optimization of experimental conditions involved in this interconversion reaction allowed the establishment of two general methods. One is more suitable for flavonoids selenation and the other for purines and pirimidines. These two general methods differ fundamentally on the number of equivalent of W.R., the time and potency of microwave irradiation and the solvent. It was observed that the use of microwaves resulted in an increase of efficiency for selenation reaction, when compared with conventional heating procedures. Moreover, the selenation of flavonoids under microwave irradiation also showed an increase on reaction selectivity. For starting materials containing hydroxyl group, additional work was performed involving the optimization of experimental condition for protection and deprotection of these functional groups. The seleno-purine, 1,3,7-trimehyll-6-selenoxo-6,7-di-hidro-1H-purine-2(3H)-one (Selenocaffeine) was tested on human breast cancer cellular lines (MCF-7). Preliminary results showed that the co-treatment of doxorubicin (1 μM) and selenocaffeine (100 μM) resulted in a decrease of cellular viability when compared to the treatment with doxorubicin (1 μM) alone. In contrast, a similar treatment of doxorubicin (1 μM) and caffeine (100 μM) did not affect cellular viability when compared to doxorubicin (1 μM) alone, suggesting that the interconversion of carbonyl to selenocarbonyl group of caffeine resulted in an increase of citotoxic activity for the tested conditions. Moreover, these observations suggest that selenocaffeine analogs could be of interest in combination with DNA-damaging anticancer agents.