Síntese de Derivados Spiro-oxindoles via Cicloadição 1,3-Dipolar

• Author(s): Ribeiro, Carlos Jorge Azevedo Costa
• Date: 2010
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/2613
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Teses de mestrado
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese
• Advisor(s): Santos, Maria Manuel Duque Vieira Marques dos; Moreira, Rui, 1960-
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, Universidade Técnica de Lisboa, Instituto Superior Técnico, 2010

Desde a introdução do conceito de cicloadição 1,3-dipolar por Huisgen na década de 60, este tipo de reacções tem sido extensamente utilizado em síntese orgânica, constituindo um método importante para a obtenção de heterociclos de cinco membros. Estas cicloadições [π4s + π2s], termicamente permitidas pelas regras de Woodward-Hoffmann, envolvem a reacção de um dipolarófilo (e.g. alcenos, alcinos, carbonilos e nitrilos) com um composto 1,3-dipolar. Os óxidos de nitrilo são dipolos 1,3 altamente reactivos do tipo propargiloalenilo que, por cicloadição 1,3-dipolar com alcenos, dão origem a isoxazolinas. Os óxidos de nitrilo não são geralmente dipolos isoláveis, sendo normalmente preparados in situ na presença de um dipolarófilo. Existem duas vias principais para a preparação destes compostos: por desidrohalogenação de haletos de hidroximoílos e por desidratação de compostos nitro primários. A presente dissertação descreve uma estratégia sintética para a obtenção de spiro[oxindole-isoxazolinas]. A síntese deste tipo de compostos teve por base uma recente metodologia desenvolvida no grupo aplicada à síntese de nafto[2,3-d]isoxazole-4,9-dionas. Devido ao interesse terapêutico dos compostos similares spiro[oxindole-3,3’-pirrolidinas] como inibidores da interacção p53-MDM2, este tipo de compostos spiro apresentam um elevado interesse farmacológico. Na literatura, este tipo de spiro-oxindoles apenas aparecem mencionados em dois artigos, nos quais unicamente dois derivados são sintetizados. Consequentemente, existe interesse científico na síntese de novos compostos detentores deste núcleo. Por cicloadição 1,3-dipolar da 3-metileno indolina-2-ona 1a com óxidos de nitrilo, sintetizou-se três compostos spiro[oxindole-3,5’-isoxazolinas] 2a-c. Inicialmente pretendia-se que os óxidos de nitrilo fossem gerados in situ e sofressem subsequente cicloadição por desidratação de compostos nitro primários 3a-b. Contudo, devido ao insucesso desta metodologia, os óxidos de nitrilo foram preparados in situ por desidrohalogenação dos cloretos de hidroximoílos 4a-c na presença de uma base. Os dipolarófilos intermediários foram preparados por condensação de indolina-2-onas com aldeídos na presença de bases e por condensação de N-metilindolina-2,3-diona com um derivado fosforano.

Since Huisgen’s definition of the general concepts of 1,3-dipolar cycloadditions in the 1960s, this class of reactions has been extensively used in organic synthesis. 1,3-dipolar cycloadditions offer a very useful method for the preparation of five-membered ring heterocycles. This [π4s + π2s] cycloaddition, thermally allowed by the Woodward-Hoffmann rules, involves the reaction of a dipolarophile (e.g. alkenes, alkynes, carbonyls and nitriles) with a 1,3-dipolar compound. Nitrile oxides are highly reactive 1,3-dipoles of the propargyl-allenyl type and undergo cycloadditions with alkenes to form isoxazolines. Nitrile oxides are generally not isolable dipoles but are prepared in situ in the presence of a dipolarophile. There are two important routes to these compounds: dehydrohalogenation of hydroximoyl halides and dehydration of primary nitroalkanes. The present dissertation describes a synthetic strategy for the synthesis of spiro[oxindoles-isoxazolines]. This design was devised as a consequence of a recent methodology developed in our group applied to the synthesis of naphtho[2,3-d]isoxazole-4,9-diones. Due to the therapeutic value of the similar compound spiro[oxindole-3,3’-pyrrolidine] as p53-MDM2 interaction inhibitors, this type of spiro compounds is of potential pharmacologic value. A thorough literature search shows only two articles in which this kind of spirooxindoles are mentioned. Furthermore only one derivative is described in each paper. Therefore there is still an open window of opportunity for the synthesis of different new compounds bearing this scaffold. By 1,3-dipolar cycloaddition of 3-methylene indoline-2-one 1a with nitrile oxides, three spiro[oxindole-3,5’-isozaxoline] compounds 2a-c were synthesized. Although initially nitrile oxides and subsequent cycloaddiction were meant to be achieved by dehydration of primary nitroalkanes 3a-b, they were prepared in situ by dehydrohalogenation of hydroximoyl chlorides 4a-c in the presence of a base, due to the inefficiency of the first method. These intermediate dipolarophiles were prepared by condensation of indoline-2-ones with aldehydes in the presence of bases and by condensing N-methylindoline-2,3-dione with a phosphorane derivative.