Novel mitochondrial electron transport-chain inhibitors as potencial antimalarial agents

• Author(s): Rodrigues, Tiago Correia de Oliveira, 1982-
• Date: 2010
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/3005
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Teses de doutoramento - 2010
• Document Type: Doctoral thesis
• Language: English
• Advisor(s): Lopes, Francisca da Conceição, 1960-
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de doutoramento, Farmácia (Química Farmacêutica e Terapêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2010

The bc1 complex is an attractive a validated drug target in the fight against malaria. The mitochondrial electron transport-chain, in which this complex is involved, is fundamental in Plasmodium sp.. The parasites do not possess the requested enzymatic machinery to salvage pyrimidines from their metabolism and, therefore, have to perform de novo pyrimidine biosynthesis to enable their survival. Blockage of this pathway leads to their death. The present work focused on the development of novel inhibitors with structural similarity to known bc1 complex antagonists. Also, this work aimed at delivering novel leads for drug development. 4-Pyridonimines with extended lipophilic side chains showed potential as isosteric replacements for 4(1H)-pyridones. The structure of those compounds was derived from structure-based design and they were active in vitro against P. falciparum. The most active compound presented an IC50 of ca. 1 μM, and the mode of action was hypothesized through docking studies. A series of 4-quinolonimines was also prepared. Those presented enhanced antiplasmodial activity in comparison to the previous set of compounds, with IC50s ranging from 0.5 to 1 μM. These also showed outstanding activity against the liver stage of P. berghei. Despite the mechanism of action not being clear at the moment, the compounds demonstrated to bind to hematin. However, the docking studies in the Qo site of the bc1 complex also showed a good fit of the compounds. Flavones were also synthesized with the aim of optimizing the antiplasmodial activity of stigmatellin. All compounds showed modest activity against both blood and liver stages, with the most active compound presenting an IC50 of 6 μM against P. falciparum W2 strain. Finally, the virtual screening study that was performed allowed the discovery of novel scaffolds with antiplasmodial activity. A combination of ligand- and receptor-based approaches was successful in retrieving 7 active compounds out of the 23 that were purchased. One of them presented an IC50 of 2 μM in vitro.

O complexo bc1 é um alvo terapêutico atractivo e validado na luta contra a malária. A cadeia transportadora de electrões, em que este complexo está envolvido, é fundamental em parasitas do género Plasmodium sp.. Os parasitas não possuem as enzimas necessárias para reciclar as pirimidinas vindas do metabolismo e, por isso, necessitam de sintetizá-las de novo, de forma a permitir a sobrevivência do parasita. O bloqueio desta via metabólica conduz à morte sua morte. O presente trabalho incidiu no desenvolvimento de novos inibidores com semelhança estrutural a antagonistas conhecidos do complexo bc1. De igual forma, este trabalho focou-se na descoberta de novos protótipos para o desenvolvimento de novos antimaláricos. As 4-piridoniminas com cadeias lipofílicas longas mostraram potencial como isósteros das 4(1H)-piridonas. A estrutura dos primeiros foi derivada de estudos de docking molecular e apresentaram actividade in vitro contra P. falciparum. O composto mais activo possui um IC50 de aproximadamente 1 μM e o seu modo de acção foi posto em hipótese por docking molecular. Uma série de 4-quinolomininas foi também preparada. Estas mostraram ser mais activas que a série de compostos anteriores, com IC50 entre 0,5 e 1 μM, tendo mostrado também excelente actividade contra a fase hepática de P. berghei. Apesar do mecanismo de acção não ser claro neste momento, os compostos mostraram ligar-se à hematina. Contudo, os estudos de docking molecular no sítio Qo do complexo bc1 podem, igualmente, justificar as actividades obtidas. Foi sintetizada uma série de flavonas com o intuito de optimizar a actividade antiplasmódica da estigmatelina. Todos os compostos obtidos mostraram actividade modesta contra as fases sanguínea e hepática, com o composto mais activo a apresentar um IC50 de 6 μM contra a estirpe W2 de P. falciparum. Finalmente, o estudo de screening virtual que foi efectuado permitiu a descoberta de novos núcleos com actividade antiplasmódica. A combinação de um método aplicando, de forma faseada, a informação de ligandos e do receptor resultou na obtenção de 7 compostos activos, de um total de 23 comprados. Um dos compostos apresentou um IC50 de 2 μM in vitro.

Fundação para a Ciência e a Tecnologia: bolsa de doutoramento SFRH/BD/30689/2006; projecto PTDC/SAU-FCT/098734/2008

Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), SFRH/BD/30689/2006; projecto PTDC/SAU-FCT/098734/2008