Author(s): Sousa, Vasco Manuel Cabral, 1981-
Date: 2011
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/3038
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Receptor cross-talk; Adenosina; Receptores de canabinóides; Receptor CB1 de Canabinóide; Tetrahidrocanabinol; Memória; Hipocampo; Ácido gama-aminobutírico; Moduladores GABAérgicos; Cérebro; Cafeína; Teses de doutoramento - 2011
Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Neurociências), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2011
The cannabinoid CB1 receptor-mediated modulation of γ- aminobutyric acid (GABA) release from inhibitory interneurons is important for the integrity of hippocampal-dependent spatial memory. Although adenosine A1 receptors have a central role in fine-tuning excitatory transmission in the hippocampus, A1 receptors localized in GABAergic cells do not directly influence GABA release. CB1 and A1 receptors are the main targets for the effects of two of the most heavily consumed psychoactive substances worldwide: Δ9- tetrahydrocannabinol (THC, a CB1 receptor agonist) and caffeine (an adenosine receptor antagonist). I first tested the hypothesis that an A1-CB1 interaction influences GABA and glutamate release in the hippocampus. I found that A1 receptor activation attenuated the CB1- mediated inhibition of GABA and glutamate release and this interaction was manifested at the level of G-protein activation. Using in vivo, ex vivo, and in vitro approaches, I then investigated the functional implications of the adenosine-cannabinoid interplay that may arise following chronic caffeine consumption. Chronic administration of caffeine in mice (i.p., 3 mg/kg/day, for 15 days, >12h before trials) led to an A1-mediated enhancement of the CB1- dependent acute disruptive effects of THC on a short-term spatial memory task, despite inducing a reduction in cortical and hippocampal CB1 receptor number and an attenuation of CB1 coupling with G-protein. A1 receptor levels were increased following chronic caffeine administration. This study demonstrates that A1 receptors exert a negative modulatory effect on CB1-mediated inhibition of GABA and glutamate release, and provides the first evidence of chronic caffeine-induced alterations on the cannabinoid system in cortex and hippocampus, with functional implications in spatial memory.
A modulação da libertação do ácido γ-aminobutírico (GABA) de interneurónios inibitórios, mediada pelo receptor de canabinoides do tipo 1 (CB1), é importante para a integridade da memória espacial dependente do hipocampo. Apesar dos receptores de adenosina do tipo 1 (A1) desempenharem um papel central na regulação da transmissão sináptica excitatória no hipocampo, os receptores A1 localizados nos neurónios GABAérgicos não influenciam directamente a libertação de GABA. Os receptores CB1 e A1 são os principais receptores envolvidos nos efeitos de duas das substâncias psicoactivas mais consumidas em todo o mundo: Δ9- tetrahydrocannabinol (THC, um agonista do receptor CB1) e cafeína (um antagonista dos recetores de adenosina). Eu primeiro testei a hipótese de que uma interacção entre A1 e CB1 influencia a libertação de GABA e de glutamato no hipocampo de rato. Observei que a activação do receptor A1 atenuou a inibição da libertação de GABA e de glutamato dependentes do receptor CB1, e que esta interacção se manifesta ao nível da activação de proteínas G. Utilizando abordagens in vivo, ex vivo e in vitro, seguidamente investiguei as implicações funcionais da interacção entre A1 e CB1 que podem surgir após o consumo crónico de cafeína. A administração crónica de cafeína em ratinhos (i.p., 3 mg/kg/dia, durante 15 days, >12h antes dos ensaios) levou a um aumento dos défices cognitivos induzidos por administração aguda de THC num teste de memória espacial de curta duração. Este aumento do efeito do THC foi prevenido pela pré-administração aguda de um antagonista do receptor A1. Apesar deste efeito in vivo, a administração crónica de cafeína induziu também uma redução no número dos receptores CB1 em tecido do cortex e hipocampo, assim como uma atenuação da ligação de proteínas G ao receptor CB1. O número de receptores A1 aumentou com a administração crónica de cafeína. Este estudo demonstra que os receptores A1 exercem um efeito modulatório negativo sobre a inibição da libertação de GABA e glutamato dependente da activação de receptores CB1. Este estudo também apresenta a primeira evidência de alterações no sistema canabinoide, em cortex e hipocampo, induzidas pelo consumo crónico de cafeína, com implicações funcionais para a função da memória espacial.
Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal; European Union [European Cooperation in Science and Technology (COST) COST B30 concerted action, Neural Regeneration and Plasticity (NEREPLAS)].
