Author(s): Santos, Susana Isabel Pólvora
Date: 2009
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/3530
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Doença de Alzheimer; Inibidores da AChE; Actividade antioxidante; Compostos fenólicos; Biodisponibilidade; Teses de mestrado - 2009
Tese de mestrado, Bioquímica (Bioquímica Médica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2009
A doenca de Alzheimer (AD) e considerada a forma mais comum de demência na populacao idosa. O cérebro de um doente de AD é caracterizado por uma deficiência na neurotransmissão colinergica central, principalmente pela diminuição de acetilcolina. Um dos tratamentos para esta doença é a utilizacao de inibidores de acetilcolinesterase, enzima responsável pela degradação da acetilcolina. Por outro lado, a inflamação e o stress oxidativo são algumas das causas desta doença, pelo que pensa-se que a acção de antioxidantes poderá contribuir também para o seu tratamento. Neste trabalho estudou-se a actividade inibidora de acetilcolinesterase e a actividade antioxidante de compostos fenólicos, devido às suas propriedades antioxidantes, e respectivos ésteres de colina sintetizados, com o intuito de encontrar compostos mais eficazes. De todos os compostos fenólicos estudados (ácidos cafeico, cinâmico, rosmarínico, 3,4- dimetoxicinâmico e trolox), o ácido rosmarínico apresentou maior actividade antioxidante, EC50 = 6,38 μM, e melhor capacidade de inibir o enzima, IC50 = 1,2 mM. Contudo, observou-se que a introdução do grupo colina, aumentou o poder de inibição do enzima, obtendo-se IC50 mais baixos. Assim, de todos os compostos estudados, o 3,4-dimetoxicinamato de colina exibiu melhor capacidade de inibir o enzima, IC50 = 7,3 μM. O estudo do metabolismo pelo tracto digestivo evidenciou que, à excepção do trolox, nenhum composto é degradado no suco gástrico. No suco pancreático, ao contrário dos ácidos, os ésteres de colina são degradados, sendo o 3,4-dimetoxicinamato de colina o que apresenta uma biodisponibilidade maior. Dadas as propriedades apresentadas do 3,4-dimetoxicinamato de colina, estudou-se o metabolismo deste em células Caco-2, juntamente com o correspondente ácido. Por fim, foram realizados estudos preliminares para permeacao do 3,4- dimetoxicinamato de colina pela barreira intestinal, usando lipossomas para encapsular o ácido cafeico como modelo inicial.
Alzheimer’s disease is the most common form of dementia in the elderly. The brain of a patient with AD is characterized by a deficiency in cholinergic neurotransmission, caused by the decrease of acetylcholine. One of the treatments for this disease consists of using acetylcholinesterase inhibitors, an enzyme responsible for the degradation of acetylcholine. Furthermore, it is known that, due to inflammation and oxidative stress, the action of antioxidants may help in treating the disease. In order to find more effective compounds, this work focused on the activity of acetylcholinesterase inhibitory and antioxidant activity of phenolic compounds (mostly due to its antioxidant properties), as well as synthesized esters of choline. Of all the studied phenolic compounds (caffeic, cinnamic, rosmarinic, 3.4-dimethoxycinnamic acid and Trolox), the rosmarinic acid showed higher antioxidant activity, EC50 = 6,38 μM, and a better ability to inhibit the enzyme, IC50 = 1,2 mM. However, it was observed that the introduction of the choline moiety increased the power of the enzyme’s inhibition, resulting in a reduction of IC50. Thus, from all the compounds studied, it was the 3,4- dimethoxycinnamoylcholine which exhibited a better ability to inhibit the enzyme, IC50 = 7,3 μM. A metabolism study using the digestive tract has shown that, except for Trolox, no other compound is degraded in the gastric juice. In the pancreatic juice, and contrary to what happens to acids, choline esters are degraded, which also makes 3,4- dimethoxycinnamoylcholine the most bioavailable of these. Duo to the properties found in 3,4-dimethoxycinnamoylcholine, it was further studied the metabolism of cells Caco-2, together with its corresponding acid. Finally, preliminary studies have been performed for the permeation of 3,4 dimethoxycinnamoylcholine through the intestinal barrier, using liposomes to encapsulate the caffeic acid as initial model.
