Author(s): Santos, Tânia Afonso Rocha Simão Branco dos, 1984-
Date: 2008
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/6185
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Genética molecular; Hipertrigliceridemia; Dislipidemia familiar; Teses de mestrado - 2008
Tese de mestrado. Biologia Humana e Ambiente. Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2008
A lipase lipoproteica (LPL) desempenha um papel fundamental no metabolismo dos trigliceridos, sendo responsável pela sua hidrólise em ácidos gordos e glicerol. Alterações neste gene têm sido verificadas em doentes com Deficiência Familiar em LPL (FLLD) e Dislipidemia Familiar Combinada (FCHL), conduzindo a uma perda total ou parcial da funcionalidade da enzima. Os doentes afectados por estas dislipidemias apresentam geralmente hipertrigliceridemia, que vários estudos demonstram ser um factor de risco independente para doenças cardiovasculares. Frequentemente estes doentes sofrem de episódios recorrentes de pancreatite aguda. Algumas apolipoproteínas também têm sido relacionadas com os níveis séricos de trigliceridos e o gene USF1 (Upstream Transcription Factor 1) parece estar envolvido na FCHL. O objectivo deste estudo é identificar alterações genéticas responsáveis pela hipertrigliceridemia em doentes com suspeita clínica de FLLD e doentes com fenótipo sugestivo de FCHL, recorrendo ao estudo molecular do gene LPL, dos genes que codificam para as apolipoproteínas apo A-IV, apo A-V, apo C-II e apo C-III e do USF1. Entre Janeiro e Setembro de 2008 foram analisados 20 casos índex e 10 familiares. Os 10 exões e promotor da LPL, todos os exões codificantes das apolipoproteínas e as regiões contendo os dois polimorfismos do USF1 associados à FCHL foram amplificados por PCR e submetidos a sequenciação directa. O estudo de grandes rearranjos no gene LPL foi efectuado por MLPA. Dos 20 casos estudados, 7 (35%) não apresentaram alterações em nenhum dos genes em estudo, 6 (30%) apresentaram alterações no gene LPL, 1 (5%) apresentou alteração no gene APOA-IV, 6 (30%) apresentaram alterações no gene APOA-V e 11 (55%) apresentaram alterações no gene USF1. Não foram identificadas alterações nos genes APOC-II e APOC-III. A identificação de alterações genéticas responsáveis pela hipertrigliceridemia permite a correcta identificação da patologia e a detecção precoce dos familiares afectados, permitindo uma melhor orientação terapêutica, com a subsequente redução no risco de doenças cardiovasculares prematuras.
Lipoprotein Lipase (LPL) has a key role in triglycerides metabolism, because is responsible for its hydrolysis into fatty acids and glycerol. Some variations in LPL gene have been found in patients with Familial LPL Deficiency (FLLD) and Familial Combined Hyperlipidemia (FCHL), some leading to a total loss of LPL functionality and other giving only a parcial loss. Patients affected by these dyslipidemias generally have hypertriglyceridemia, which several studies have shown to be an independent risk factor for cardiovascular disease and is also associated with recurrent attacks of acute pancreatitis. Some apolipoproteins have been related with serum triglycerides levels and USF1 (Upstream Transcription Factor 1) gene seems to be involved in FCHL. The purpose of this study is the identification of genetic alterations responsible for hypertriglyceridemia in patients with FLLD phenotype and patients with suggestive FCHL phenotype through the molecular study of the LPL gene, apolipoproteins genes ( APOA-IV, APOA-V, APOC-II, APOC-III) and USF1 gene. Between January and September of 2008, a genetic analysis was performed in 20 index patients and 10 family members. All 10 exons and promotor of LPL gene, all coding exons of apolipoproteins genes and USF1 regions containing the two polymorphisms associated with FCHL were amplified by PCR followed by direct sequencing. The study of large rearrangements in LPL gene was done by MLPA. Of the 20 studied cases, 7 (35%) showed no sequence alteration in any genes under study, 6 (30%) showed different alterations in LPL gene, 1 (5%) showed one alteration in APOA-IV gene, 6 (30%) showed different alterations in APOA-V gene and 11 (55%) showed one or two of the the described polymorphisms in USF1 gene. There were no sequence alterations in APOC-II and APOC-III genes. Identification of genetic alterations responsible for hypertriglyceridemia allows the correct identification of pathology and early detection of affected family members, enabling a better choice of a therapeutic measure, with a subsequent reduction in the risk of premature cardiovascular disease.
