Author(s): Quintanova, Catarina Isabel Rina
Date: 2013
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/9669
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Doença de Alzheimer; Tacrina; Acetilcolinesterase; Inibidores de AChE; Docking; Teses de mestrado - 2013
Tese de mestrado em Bioquímica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2013
A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa progressiva e é considerada a forma mais comum de demência na população idosa. Atualmente, apesar dos esforços da comunidade científica ainda não existe cura para a AD. Existem, no entanto, fármacos disponíveis no mercado capazes de melhorar os sintomas da doença. Estes fármacos têm como base a inibição do enzima acetilcolinesterase (AChE), que catalisa a hidrólise do neurotransmissor acetilcolina. No entanto esta abordagem é reconhecida como insuficiente e a procura de novos agentes terapêuticos é uma tarefa importante. Como a AD é uma doença multi-etiológica, o objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento de novos compostos inibidores de AChE que também tivessem a capacidade de atuar noutros alvos ou processos caraterísticos da doença, como a diminuição do stress oxidativo no cérebro. Isto poderá ser realizado através da conjugação de grupos funcionais com diferentes propriedades na mesma entidade molecular. Assim, como estratégia para o desenvolvimento de novos compostos com potencial ação anti-AD optou-se pelo seu design com base na seleção de uma unidade básica com potente atividade inibitória do AChE, a tacrina, e na sua funcionalização com grupos com diferentes propriedades biológicas. Especificamente, fez-se a sua conjugação com derivados do ácido cinâmico, variando a substituição aromática e a extensão da dupla ligação conjugada, assim como o comprimento das cadeias de ligação entre aqueles grupos funcionais. Um conjunto de compostos selecionados (14) foi depois sintetizado e testado quanto à sua atividade inibitória do AChE e antioxidante. Neste conjunto destacam-se os compostos conjugados 9b e 8b, cujas capacidades inibitórias de AChE e antioxidante são superiores às dos fragmentos moleculares individuais (tacrina e cinamato). O incremento na inibição do AChE pode ser racionalizado pela interação bimodal com os dois centros catalíticos do enzima. Muito embora os estudos de interação com a β-amilóide não estavam inseridos no âmbito desta tese, estes incluem-se numa perspetiva futura, assim como a introdução de novos substituintes de modo a melhorar as propriedades antioxidantes e de interação com a β-amilóide.
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease and is considered the most common form of dementia in the elderly population. Currently, despite the efforts of the scientific community there is still no cure for AD. There are however drugs available on the market able to improving the symptoms of the disease. These drugs are based on the inhibition of acetylcholinesterase (AChE) enzyme, which catalyzes the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine. However this approach has been recognized insufficient and so the search for new therapeutic agents is an important task. As AD is a multi-etiologic disease, the aim of this work was the development of new compounds inhibitors of AChE which also could have the ability to act on other targets or processes characteristic of the disease, such as the reduction of oxidative stress in the brain. This may be accomplished through the combination of functional groups with different properties in the same molecular entity. Thus, the strategy for the development of new compounds with the potential anti-AD action was chosen for its design based on the selection of a basic unit with potent inhibitory activity against AChE, tacrine, and its functionalization with groups with different biological properties. Specifically, that moiety was conjugated with cinnamic acid derivatives, making also some variations on the aromatic substitution and the extension of the conjugate double bond, as well as the length of the chain between those functional groups. A set of selected compounds (14) were then synthesized and tested for their inhibitory activity of AChE and antioxidant. Among those compounds, a special emphasize is given to the conjugates 8b and 9b, for which both AChE inhibitory and antioxidante capacities are higher than the individual molecular fragments (tacrine and cinnamate). The enhancement on the AChE inhibition can be rationalized on the basis of a bimodal interaction with both AChE catalytic sites. Although studies of interaction with β-amyiloid were not included in the scope of this thesis, these are considered for future perspectives, as well as the introduction of new substituents to improve the antioxidant properties and interaction with β-amyloid.
