Author(s): Sousa, Raquel
Date: 2015
Persistent ID: http://hdl.handle.net/1822/34770
Origin: RepositóriUM - Universidade do Minho
Subject(s): 547.857; 577.2; 616-006; Ciências Naturais::Ciências Químicas; Ciências Naturais::Ciências Biológicas; Ciências Médicas::Medicina Clínica
Dissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada
Cancer is one of the major problems in today's society and it is responsible for 1 in 8 deaths that occur worldwide. The numbers of diagnosed cases increase each day. Despite all efforts of academic and medical society to achieve more efficient treatments, the patients lose their life quality during the treatment and many die during the treatment. Since many years these disturbing facts lead to the search for more effective and less aggressive treatments. The uncontrolled proliferation is a feature of cancer cells, which results from mutations in genes associated with cell cycle regulation. Thus, the cell cycle took over a prominent role in the search for new therapeutic targets. The cell cycle is regulated by a family of serine/threonine kinases- CDKs in association with their regulatory subunits- cyclins and their inhibitors. Previous studies have shown that the inhibition of the activity of cyclin-CDK complexes induces cell cycle arrest and apoptosis of cancer cells (in vitro), and tumor regression (in vivo). These results show that the inhibition of these proteins is a valuable and promising strategy for cancer therapy. Over the past years several inhibitory molecules of CDKs have been discovery and some of them are purine derivatives. Roscovitine is a CDKIs purine derivative that is in late phase II trials against non-small cell lung cancer. In the present work the anticancer properties of several purine derivatives were tested. These properties were tested in three different cell lines: HCT116 p53+/+ (p53 wild-type and mutated Ras), HCT116 p53-/- (p53 null and mutated Ras) e CO115 (p53 wild-type and mutated Raf). Several compounds revealed anticancer activity through the cell proliferation inhibition and apoptosis induction with lower IC50 values than Roscovitine and 5-FU. These compounds also show ability to induce cell cycle arrest suggesting their activity as CDKIs. This work suggests that the anticancer properties of these compounds are p53-independent. In conclusion, in this work were identified a set of new purine derivatives with interesting anticancer properties making them promising for cancer treatment.
O cancro constitui atualmente um dos maiores problemas de saúde pública sendo responsável por uma em oito mortes que ocorrem a nível mundial. O número de novos casos diagnosticados aumenta de ano para ano e apesar de todos os esforços feitos por investigadores e clínicos, muitos dos pacientes acabam por não resistir à doença e aos tratamentos. Estes tristes factos conduzem desde há muito a procura de novos alvos e estratégias terapêuticas. A proliferação descontrolada é uma das característica do cancro sendo em grande parte dos casos associada a mutações em genes que regulam o ciclo celular. Assim, o ciclo celular tornou-se um alvo apelativo por parte dos investigadores com o objectivo de encontrar novos alvos terapêuticos. O ciclo celular é regulado por uma família de cinases de serina/treonina (CDKs), em associação com as suas subunidades reguladoras- (ciclinas) e os seus inibidores. Estudos descritos mostram que a inibição da atividade dos complexos ciclinas-CDKs induzem paragem do ciclo celular e apoptose das células cancerígenas (in vitro) e regressão da massa tumoral (in vivo). Isto mostra que a inibição destas proteínas é uma estratégia válida e promissora. Ao longo dos últimos anos várias moléculas inibidoras de CDKs (CDKIs) foram descritas sendo algumas delas compostos derivados de purina, como por exemplo o Roscovitine. No presente trabalho foram testadas as propriedades anticancerígenas de três grupos/famílias de compostos derivados de purina. Para tal foram utilizadas três linhas celulares: HCT116 p53+/+ (p53 wild-type e Ras activado), HCT116 p53-/- (p53 null e Ras activado) e CO115 (p53 wild-type e Raf activado). Vários compostos revelaram atividade anticancerígena pela inibição da proliferação celular e indução de apoptose nas três linhas celulares. Estes novos derivados de purina revelaram também a capacidade de induzir paragem do ciclo celular nas linhas celulares estudadas o que sugere a possibilidade de atuarem como CDKIs. Este estudo sugere que as propriedades anticancerígenas destes novos compostos são independentes do estado do gene p53. Em conclusão, este trabalho deu a conhecer novos compostos derivados de purina com propriedades anticancerígenas interessantes o que os tornam drogas potencialmente promissoras para o tratamento do cancro.
