Mecanismos genéticos e de stresse oxidativo na doença de Parkinson

• Author(s): Brás, José Miguel Tomás
• Date: 2005
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10773/15262
• Origin: RIA - Repositório Institucional da Universidade de Aveiro
• Subject(s): Genética molecular; Doença de Parkinson; Sistema nervoso - Degeneração
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese

Description

A Doença de Parkinson (DP) é a segunda forma de doença neurodegenerativa mais frequente, embora a sua etiologia não seja plenamente conhecida. Durante muitos anos foi considerado que a DP não tinha qualquer componente genética associada, no entanto, no final do século passado, descrições de mutações genéticas que, aparentemente causavam DP, vieram alterar este conceito. Adicionalmente, sabe-se que na área cerebral afectada nos doentes de Parkinson (substância negra e núcleo estriado), há um aumento da agressão causada por espécies reactivas de oxigénio, o que sugeriu um papel do stresse oxidativo na etiologia desta afecção. O objectivo deste trabalho é encontrar marcadores biológicos que permitam um diagnóstico mais precoce e correcto desta doença. Por um lado, pretendemos encontrar alterações genéticas em genes associados à DP, que permitam auxiliar no diagnóstico. Por outro lado, pretendemos verificar se marcadores periféricos de stresse oxidativo se encontram alterados em indivíduos com DP, para que possam ser utilizados no futuro como marcadores de progressão, ou mesmo da própria doença. Para tal, foram estudados cerca de 130 indivíduos com DP e 130 indivíduos controlo sem qualquer sinal de doença neurodegenerativa. Os indivíduos com DP foram seleccionados de forma continua pela equipa clínica dos H. U. C.. Na nossa amostra, representativa da população portuguesa, encontrámos alterações genéticas, conhecidas e não conhecidas, cujos mecanismos são susceptíveis de causar DP. No que diz respeito aos marcadores de stresse oxidativo, encontrámos alterações significativas principalmente no que diz respeito ao ciclo do glutatião, tornando os seus componentes num eventual marcador periférico da DP. Embora as alterações genéticas possam ser consideradas como causa única do desenvolvimento da doença, é possível que existam interacções entre os genes estudados e outros factores. Esta tese evidencia o facto de que a DP é, muito provavelmente, influenciada por factores genéticos e ambientais e, eventualmente, pela interacções entre estes. Embora não tenha sido encontrado um marcador genético, parece evidente que o diagnóstico genético poderá ser, num futuro próximo, uma ferramenta auxiliar de importância extrema no diagnóstico de algumas formas da DP. Por outro lado, o estudo de marcadores de stresse oxidativo, em particular do ciclo do glutatião, podem auxiliar no diagnóstico da DP nesta população. São claramente necessários estudos que determinem a função das proteínas aqui descritas, e que tentem estabelecer uma relação entre os factores aqui apresentados (genéticos e de stresse oxidativo) e factores ambientais, uma vez que, nesta relação poderá estar a resposta para a maioria das questões biológicas colocadas no âmbito da doença de Parkinson.

Parkinson's Disease (PD) is the second most common form of neurodegenerative disease, although it's aetiology isn't fully understood. For many years, it was considered that PD had no a genetic backgroud, however, late last century, reports of genetic mutations that apparently were the cause of PD in some families, deeply changed this concept. Furthermore, it is well documented that in the brain region affected in PD patients (substantia nigra and striatum) there's an increase of the aggression caused by reactive oxigen species, what suggested a role for oxidative stress in the aetiology of this disease. In the work presented here, we aim, on one hand, to find genetic alterations in genes reported to be associated with PD, which may be useful in diagnose; and, on the other hand, to determine if peripheral biomarkers of oxidative stress are altered in individuals with this disease, so that they may also be used in the future as an auxiliary tool for diagnosing PD. This study comprised about 130 individuals with PD and 130 healthy controls without any clear sign of neurodegenerative disease. PD patients were selected in a consecutive manner by the clinical team in the University of Coimbra Hospital. There was no other inclusion parameter, although only definite PD patients were included. In our sample, which we consider to be representative of the Portuguese population, we found genetic mutations, some of them known and others unreported so far, that may be responsible for pathogenic mechanisms susceptible to cause the onset of PD. The study of peripheral biomarkers of oxidative stress showed statistical significant differences between PD patients and controls, mainly in the glutathione cycle, making it's components a suitable peripheral marker of PD. Although in some of the cases presented here, genetic mutations may be considered as the only cause of the onset of the disease, it is likely that for the most part of cases, there are interactions between the genes studied and other factors. This work supports the knowledge that PD is, probably, influenced by genetic and environmental factors and, eventually, by interactions between these two. Although we failed to find a suitable genetic marker, it seems clear that genetic diagnose may become, in the near future, an auxilary tool of extreme importance in PD. Furthermore, the study of biomarkers of oxidative stress, mainly glutathione cycle, may be useful in the diagnose of PD in our population. Further research is clearly needed to determine the function of the mutated proteins reported here, and to establish a link between the factors presented here (genetic and oxidative stress) and environmental factors, since it is likely that in this relationship lay most of the answers to all biological questions posed nowadays in PD research.