Author(s): Medeiros, Marco Paulo Dutra
Date: 2016
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10362/19450
Origin: Repositório Institucional da UNL
Subject(s): Diabetes mellitus; Retinopatia diabética; Corticosteroides; Dexametasona; Diabetic retinopathy; Corticosteroid; Dexamethasone; Ciências Médicas
RESUMO: De acordo com o Observatório Nacional da Diabetes, a prevalência estimada da Diabetes Mellitus (DM), em pessoas com idades compreendidas entre os 20 e os 79 anos (7,7 milhões de indivíduos) é de 13,1%, o que corresponde a mais de 1 milhão de portugueses neste grupo etário (2014). Destes, cerca de 400 mil não estão diagnosticados. Torna-se imperativo que estas pessoas sejam identificadas através de programas de diagnóstico precoce da DM, com o intuito de se reduzir de forma significativa a incidência de complicações graves e os custos económicos associados. A Retinopatia Diabética (RD), uma complicação importante da DM a nível ocular, é a causa mais frequente de cegueira entre os 20 e os 64 anos, nos países desenvolvidos. Até 2014, não existia qualquer estudo epidemiológico que documentasse a prevalência, incidência e progressão da RD em Portugal, através da análise de uma amostra representativa, não se conhecendo por isso os dados epidemiológicos reais desta patologia no contexto português (2014). O edema macular diabético (EMD), uma das complicações major da RD, é responsável pela maioria dos casos de RD com perda visual associada. A fisiopatologia subjacente ao EMD é, em grande parte mediada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). No entanto, há uma constatação crescente que os mediadores inflamatórios estão subjacentes ao processo fisiopatológico e que, contribuem de forma significativa para a permeabilidade vascular e o edema. Evidências recentes sugerem que a fase tardia do EMD, é mais condicionada por mediadores inflamatórios do que por angiogénicos. Esta segunda vertente da doença explica porque alguns doentes demonstram uma resposta inadequada à terapêutica anti-VEGF. Estudos recentes demonstraram que a melhoria anatómica e funcional do EMD pode ser otimizada através do recurso a corticoterapia intravítrea. O mecanismo de ação dos corticosteroides no tratamento de EMD possui uma componente multifatorial. Têm sido utilizados em Oftalmologia, para o tratamento do EMD três corticosteroides sintéticos potentes, com semelhantes estruturas químicas: o acetonido de triamcinolona (TA), a dexametasona e o acetonido de fluocinolona (FA). Vários estudos têm destacado o papel importante da dexametasona no tratamento do EMD, possuindo esta a maior potência, relativamente a todos os corticosteroides utilizados na prática oftalmológica, com uma atividade anti-inflamatória seis vezes superior à do TA e 30 vezes superior à da cortisona. Em função do carácter crónico e recorrente do EMD avaliou-se o potencial clínico do implante intravítreo resumo deste fármaco nesta patologia. O nosso estudo consistiu, numa primeira fase, na avaliação do efeito do dispositivo intravítreo de dexametasona no EMD, realizada no Instituto de Microcirurgia Ocular, em Barcelona. Procedeu-se à avaliação do efeito do dispositivo de libertação prolongada de dexametasona (Ozurdex®) em nove olhos de nove doentes com edema macular quístico refratário devido à síndroma de Irvine-Gass. Aferiu-se a eficácia anatómica e funcional de uma única injeção intravítrea de implante de dexametasona, ao longo de 6 meses. A duração média do edema macular (EM) antes do tratamento com Ozurdex® foi de 9,1 meses. No início do estudo, a espessura foveal (EF) média foi de 542,22 μm, com a melhor acuidade visual corrigida (MAVC) de 0.62 logMAR. A EF diminuiu para 350,88 μm no 1º mês e para 319,22 μm no 3º mês. Ao 6º mês de seguimento documentou-se um aumento ligeiro para 398,33 μm. A MAVC melhorou de 0,62 logMAR para 0,47 logMAR e 0,37 logMAR após 1 e 3 meses, respetivamente. Na última visita (6 meses de follow-up), a MAVC foi de 0,37 logMAR. Neste estudo, documentou-se uma melhoria estatisticamente significativa da MAVC e da EF, 1 mês, 3 meses e 6 meses após a aplicação intravítrea de um dispositivo de dexametasona. Em 58 olhos de 58 doentes com EMD refratário aferiu-se a melhoria anatómica e funcional ao longo de 6 meses, após aplicação intravítrea de um implante de dexametasona (Ozurdex®). No início do estudo, a EF média foi de 543,24 μm e a MAVC foi de 0,66 logMAR. A EF diminuiu para 346,82 μm no mês 1 e para 341,12 μm ao mês 3. Após 6 meses de seguimento registou-se um aumento ligeiro para 420,16 μm. A MAVC média melhorou para 0,52 log- MAR (P=0,0001) e 0,44 logMAR (P=0,0001), após 1 e 3 meses, respetivamente. Na última visita (mês 6), a MAVC aumentou para 0,51 logMAR. Todos os valores de redução da EF e de melhoria da MAVC foram estatisticamente significativos, relativamente aos dados iniciais (P=0,0001). O dispositivo de dexametasona reduziu de forma segura a EF e melhorou a MAVC numa população de doentes com EMD refratário.Num outro estudo retrospetivo comparou-se a resposta anatómica e funcional após injeção de dispositivo intravítreo de dexametasona, entre dois grupos de doentes com EMD em doentes vitrectomizados e doentes não vitrectomizados, ao longo de 6 meses. O primeiro grupo incluiu 24 olhos de 24 doentes que foram submetidos a vitrectomia e o segundo grupo incluiu 34 olhos de 34 doentes não-vitrectomizados. Avaliaram-se os resultados da MAVC e da EF ao mês 1, 3 e 6. No grupo não operado (n = 34), a média da MAVC foi de 0,65 logMAR. A MAVC melhorou para 0.48 logMAR, 0.44 logMAR e 0.52 logMAR após 1, 3 e 6 meses, respetivamente. No grupo vitrectomizado (n = 24), a MAVC média foi de 0,69 logMAR. Este valor melhorou para 0,56 logMAR no 1º mês, 0,44 logMAR no 3º mês e 0,48 logMAR aos 6 meses (P=0,001). Relativamente à EF, o valor inicial médio foi de 544 μm no grupo não-vitrectomizado e de 542.16 μm no grupo operado. No grupo não-vitrectomizado, a EF média diminuiu para 363.08 μm ao 1º mês, para 364.67 μm ao 3º mês e para 449.61 μm ao 6º mês (P=0,0001). No grupo vitrectomizado, registou-se uma EF média de 323,79 μm, 307,75 μm e 378,42 μm (P=0,0001), ao 1º, 3º e 6º mês respetivamente. Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas na MAVC e na EF entre os dois grupos considerados, ao longo do período de estudo (P <0,05). A terapêutica intravítrea com um implante de dexametasona reduziu de forma eficaz o EMD e melhorou a acuidade visual, em ambos os grupos considerados. Nas últimas décadas, os corticosteroides têm suscitado o interesse da comunidade científica no tratamento do EMD. Vários estudos têm destacado o papel importante da dexametasona no tratamento do EMD. O implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®, da Allergan, Inc., Irvine, Califórnia) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e pela EMA para o tratamento do EM após oclusão de ramo ou da veia central da retina e para o tratamento de uveíte posterior não infeciosa. Procedeu-se a uma revisão da literatura publicada relativamente à farmacocinética, eficácia e segurança do implante de dexametasona no tratamento do EMD. Numa segunda fase e em função da ausência de dados no contexto português, procedemos à realização de um estudo epidemiológico prospetivo, que pretendeu aferir a prevalência, incidência e progressão da RD em pessoas com DM tipo 2, com base na análise do programa de rastreio implementado na região de Lisboa e Vale do Tejo e coordenado pela Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal (APDP). Este programa de rastreio específico foi denominado de RETINODIAB. Procedemos também ao estudo exploratório de fatores de risco associados à ocorrência de RD. O grupo de estudo RETINODIAB procedeu à avaliação da prevalência da RD em todos os doentes com DM tipo 2 e estudou a associação entre os fatores de risco e o aparecimento da RD aquando do primeiro exame realizado, entre Julho de 2009 e Outubro de 2014. Ao longo desse período, realizaram-se um total de 103 102 retinografias classificáveis que por sua vez corresponderam a 52 739 pessoas que participaram no programa RETINODIAB. Globalmente, a RD foi detetada em 8584 doentes (16,3%). Destes doentes, 5484 (10,4%) tiveram Retinopatia Diabética Não Proliferativa (RDNP) ligeira, 1457 (2,8%) tiveram RDNP moderada e 672 (1,3%) foram diagnosticados com RDNP grave. Finalmente, 971 doentes (1,8%) tiveram RD proliferativa (RDP), exigindo referenciação urgente para uma consulta da especialidade. Setecentos e trinta e dois doentes (1.4%) foram classificados com maculopatia. Pelo facto de o edema macular clinicamente significativo (EMCS) não ser discernível nas imagens não-estereoscópicas, o diagnóstico de maculopatia foi estabelecido em função da presença de exsudados duros dentro de um diâmetro de disco da fóvea, e em conformidade com os critérios da Classificação Clínica Internacional e da Academia Americana de Oftalmologia (AAO). A RD referenciável (RRD) foi definida para todos os doentes classificados com RDNP moderada, grave ou RDP, com ou sem maculopatia ou RDNP ligeira com maculopatia. A presença de qualquer RD, RD não referenciável ou RDR foi fortemente associada ao aumento da duração da diabetes, à idade mais precoce ao diagnóstico e ao tratamento com insulina. Estimou-se a taxa de incidência e progressão da RD numa coorte prospetiva de base populacional, de pessoas com DM tipo 2 e com 5 anos de seguimento (Julho/2009 a Dezembro/ 2014). Foram realizadas 109 543 retinografias classificáveis e que corresponderam a 56 903 doentes. Um total de 30 641 pessoas (53,85%) foram submetidas a, pelo menos mais do que um episódio de rastreio, durante o período de estudo, e foram incluídos na análise de progressão da RD. Foram obtidas, através do estimador de Turnbull, estimativas não paramétricas das incidências anuais e cumulativas. A incidência anual de qualquer RD em doentes sem retinopatia, no início do estudo, foi de 4,60%, no primeiro ano, diminuindo para 3,87%, no quinto ano; a incidência cumulativa em 5 anos foi de 14,47%. Nos participantes com RDNP ligeira, no início do estudo, a taxa de progressão para RDR, no primeiro ano, foi de 1,18%; a incidência cumulativa em 5 anos foi de 4,59%. A incidência global da RD, da RDR e da progressão da RD foi fortemente associada à duração da diabetes, à idade ao diagnóstico e à terapêutica com insulina.
ABSTRACT: According to the National Observatory for Diabetes, over one million Portuguese have diabetes, the equivalent to 13,1% of the population between 20 and 79 years. Of these, about 400 000 people are undiagnosed. It is imperative that these people are identified through early diagnosis in order to significantly reduce the incidence of serious complications. Diabetic retinopathy (DR) is the leading cause of legal blindness among the 20 and 64 years old in developed countries. In Portugal, so far, there is no study or even accurate data on the prevalence of diabetic retinopathy (DR), based on a large representative sample and on a long-term follow-up (2014). Diabetic macular edema (DME) is responsible for most cases of visual loss related with DR. The underlying pathophysiology of DME is largely VEGF-mediated. However, there is a growing realization that inflammatory mediators are active in the underlying disease process which contribute significantly to vascular permeability and edema. Clinical evidence suggests that the late phase of DME, in particular, is most directly driven by inflammatory than angiogenic mediators. This second pathophysiological pathway may explain why some patients show an inadequate response to anti-VEGF therapy. The use of intravitreal corticosteroids in DME was first described in 2001 by Jonas through use of intravitreal triamcinolone acetonide (TA). Recent studies show that the anatomical and functional improvement of DME can be optimized through use of intravitreal steroids. The mechanism of action of corticosteroids in the treatment of DME has a multifactorial pathophysiology. Three powerful synthetic corticosteroid with similar chemical structures have been used in ophthalmology for the treatment of DME: TA, dexamethasone and fluocinolone acetonide (FA). Due the chronic and recurrent EMD profile and in order to increase the drug half-life it proceeded to the use of long-term corticosteroid therapy. This medication can be slowly dissolved from a crystal structure (e.g. TA) or a specific slow sustained-release device (FA or dexamethasone). Dexamethasone has the highest relative strength of any corticosteroid used in ophthalmic practice with an anti-inflammatory activity which is six times more potent than TA and 30 times more powerful than cortisone. In a first stage, our study aimed to assess the effect of dexamethasone on DME, which was carried out at the Ocular Microsurgery Institute of Barcelona. In nine eyes of nine patients with cystic refractory macular edema due to Irvine-Gass syndrome, we evaluated the anatomical and functional efficacy of a single intravitreal dexamethasone implant, over 6 months. The average DME duration before treatment with Ozurdex® was 9.1 months. At baseline, the mean foveal thickness (FT) was 542.22 μm and the best corrected visual acuity (BCVA) was 0.62 logMAR. The FT decreased to 350.88 μm at month 1 and 319.22 μm at month 3. At 6-month follow-up a slight increase was documented to 398.33. The BCVA improved from 0.62 logMAR to 0.47 logMAR and 0.37 logMAR after month 1 and month 3, respectively. At the last visit (6-month follow-up), the BCVA was 0.37 logMAR. This study has documented a statistically significant improvement in BCVA and FT from the baseline, 1, 3 months and 6 months after treatment with the dexamethasone device. In 58 eyes of 58 patients with refractory EMD we ascertained the anatomical and functional improvement throughout the 6-month study, after intravitreal dexamethasone implant (Ozurdex®). At baseline, the mean FT was 543.24 and BCVA was 0.66 logMAR. The FT decreased to 346.82 μm at month 1 and 341.12 at month 3. After 6 months of follow-up there was a slight increase to 420.16 μm. The average BCVA improved to 0.52 logMAR (p=0.0001) and 0.44 logMAR (p=0.0001) after 1 and 3 months, respectively. At the last visit (6 month follow-up), the mean BCVA increased to 0.51 logMAR. All values were statistically significant compared to the baseline data (p=0.0001). The device of dexamethasone reduced the FT and improved BCVA in a subset of patients with refractory DME. In this retrospective study we compared the anatomical and functional response following intravitreal dexamethasone device, between two groups of patients with DME, over 6 months. The first group included 24 eyes of 24 patients who underwent vitrectomy and the second group included 34 eyes of non-vitrectomized 34 patients. We evaluated the BCVA and FT at months 1, 3 and 6. In the non-operated group (n=34), mean BCVA was 0.65 logMAR. The BCVA improved to 0.48 logMAR, 0.44 logMAR and 0.52 logMAR after 1, 3 and 6 months respectively. In the vitrectomized group (n=24), the mean BCVA was 0.69 logMAR. This value improved to 0.56 logMAR at 1 month, 0.44 logMAR at month 3 and to 0.48 logMAR at month 6 (P=0.001). With regard to FT, the average initial value was 544 μm in non-vitrectomized group and 542.16 μm in the operated group. In the non-vitrectomized subset of patients, the average FT decreased to 363.08 μm at month 1, decreased to 364.67 μm at month 3 and to 449.61 μm after 6 months (P=0.0001). In the vitrectomized group, the mean FT was 323.79 μm, 307.75 μm and 378.42 μm (P=0.0001) at 1, 3 and 6 months respectively. There were no statistically significant differences in BCVA and FT between the two groups throughout the study period (P<0.05). The treatment with an intravitreal dexamethasone implant effectively reduced DME and improved visual acuity in both groups considered. Over the last few years, several studies have suggested an important role for dexamethasone in the management of DME. The dexamethasone intravitreal implant (Ozurdex ®; Allergan) is a novel approach approved by the FDA and by the European Medicines Agency (EMA) for the intravitreal treatment of macular oedema after branch or central retinal vein occlusion, and for the treatment of non-infectious uveitis affecting the posterior segment of the eye. We reviewed manuscripts that had investigated the pharmacokinetics, efficacy and safety of the dexamethasone implant regarding DME treatment. In a second stage and due the lack of data in the Portuguese context, we undertook a prospective epidemiological study that sought to assess the prevalence, incidence and progression of DR in people with type 2 diabetes, based on the analysis of the screening program implemented in the Lisbon and Tagus Valley region which has been coordinated by Protective Diabetes Association of Portugal (APDP). This specific screening program was called RETINODIAB. We also proceeded to exploratory study of risk factors related with the occurrence of DR. The RETINODIAB group estimated the prevalence of DR for all patients with type 2 diabetes and evaluated the association between risk factors and the onset of RD during the initial examination conducted between July 2009 and October 2014. Throughout this period, from a total of 103102 DR readable screening examinations, 52739 corresponded to patients who attended RETINODIAB screening at entry. Globally, the DR was detected in 8584 patients (16.3%). Of these patients, 5484 (10.4%) had mild NPDR, 1457 (2.8%) had moderate NPDR and 672 (1.3%) had severe NPDR. Finally, 971 patients (1.8%) had proliferative DR requiring urgent referral to requiring to an ophthalmologist. Seven hundred and thirty-two patients were classified with maculopathy (1.4%), Because the clinically significant macular edema is not discernible in the non-stereoscopic images, the diagnosis of maculopathy was established only in the presence of hard exudates within one disc diameter of the fovea and in accordance with the criteria of the International Clinical Classification and American Academy of Ophthalmology. Referable diabetic retinopathy (RDR) was defined for all patients graded as moderate nonproliferative DR (NPDR), severe NPDR, or proliferative DR (PDR), with or without maculopathy or mild NPDR with maculopathy. The presence of any DR, non-referable DR or RDR was strongly associated with increasing duration of diabetes, earlier age at diagnosis and insulin treatment. The authors estimated the 5-year incidence and progression rates of DR in a population- based, prospective cohort of persons with type 2 diabetes mellitus (DM), between July 2009 and December 2014. A total of 109543 readable screening examinations were performed and corresponded to 56903 patients who attended the screening program at entry. A total of 30641 patients (53.85%) had at least 1 further screening event within the study period and were included in the analysis. All images were graded according to the International Clinical Diabetic Retinopathy Scale. Nonparametric estimates of the annual and cumulative incidences were obtained by Turnbull’s estimator. Associations between the potential risk factors and the time to onset/progression of retinopathy were assessed through a parametric survival analysis for interval-censored data. Yearly incidence of any DR in patients without retinopathy at baseline was 4.60% (95% confidence interval [CI] in the first year, decreasing to 3.87% (95% CI) in the fifth year. In participants with mild NPDR at baseline, the progression rate to RDR in year 1 was 1.18% (95% CI). Incidence of any DR and RDR and DR progression rate were associated with known duration of diabetes, age at diagnosis and use of insulin treatment.
