Author(s): Purificação, Sara Filipa Isidoro da
Date: 2016
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10362/21506
Origin: Repositório Institucional da UNL
Subject(s): Heterociclos; Azaindoles; Indoles; Aminopiridinas; acoplamento cruzado C–N / reacção de Heck; Reacções catalisadas por paládio; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química
Os compostos orgânicos heterocíclicos constituem uma importante classe de compostos, fazendo parte integrante da estrutura de inúmeros fármacos disponíveis comercialmente. Este facto é um reflexo do papel central que o núcleo heterocíclico tem no desenho de fármacos, pois funciona como uma ferramenta para controlar e melhorar as propriedades farmacológicas, farmacocinéticas, toxicológicas e físico-químicas dos candidatos a fármacos e em última instância dos fármacos. Os azaindoles pertencem a esta classe, e são bioisosteres do núcleo de indole, uma estrutura privilegiada em química medicinal. Os azaindoles possuem um anel de piridina e um anel de pirrole, fundidos por uma ligação C-C, constituindo núcleos promissores de novos fármacos. A nossa equipa tem vindo a explorar compostos heterocíclicos na procura de novos inibidores da COX-2, em particular compostos indólicos e mais recentemente os azaindoles. Devido à electrodeficiência do anel de piridina, os métodos clássicos de síntese de indoles são pouco eficientes ou não funcionam quando aplicados ao núcleo de azaindole. Por outro lado, os métodos sintéticos para preparação de azaindoles são escassos e os existentes apresentam inúmeras limitações. Neste projecto foi estudada e desenvolvida uma nova e simples via para a síntese de azaindoles. Esta nova abordagem consistiu numa reacção em cascata envolvendo um acoplamento cruzado C-N e uma reacção de Heck de aminopiridinas halogenadas e brometos de vinilo comerciais, catalisada por paládio. O estudo envolveu a pesquisa das condições reaccionais, tendo-se preparado os quatro isómeros de azaindole, 4-, 5-, 6- e 7-azaindole com rendimentos bons a elevados (máximo 86%). A reactividade de diversas aminopiridinas halogenadas bem como a influência de substituintes no brometo foram analisadas. Foram ainda preparadas N-fenil halo-aminopiridinas com rendimentos bons a excelentes (79 – 99 %) através de reacções de acoplamento cruzado C-N catalisado por paládio e foram investigados diversas abordagens para preparação das N-benzil halo-aminopiridinas. O melhor método revelou ser o que envolveu uma aminação redutiva na ausência de ácido acético, tendo-se isolado as aminopiridinas N-benziladas com rendimentos moderados a bons (36 - 77%). No entanto, a reacção em cascata, nas condições usadas, funcionou apenas para as aminopiridinas simples. Estudos preliminares de docking conduziram a uma proposta de compostos de azaindole com um determinado padrão de substituição. Uma vez que o azaindole e o indole são dois núcleos muito semelhantes, na segunda parte deste trabalho explorou-se um método de indolização recentemente reportado, para preparação de compostos indólicos com um padrão de substituição análogo ao proposto pelo docking para os azaindoles. Desta forma irá realizar-se um estudo da relação estrutura-actividade. Este método envolveu a formação de imina e posterior ciclização oxidativa catalisada por paládio. Foram preparados os indoles 10d e 10c com um rendimento de 1% (produto puro) e 62%, respectivamente.
