Author(s): Charneca, Pedro José Mateus
Date: 2011
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10400.1/1767
Origin: Sapientia - Universidade do Algarve
Subject(s): Malária; P. falciparum; Artemisinina; 1,2-dioxanos; Endoperóxidos; Trioxanos; Trioxolanos; Resistência
Dissertação de mest., Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Univ. do Algarve, 2011
A Malária é uma doença tropical infecciosa que dizima milhares de pessoas todos os anos, causada por parasitas do género Plasmodium. Sendo uma doença que afecta sobretudo países sub-desenvolvidos, é de vital importância a descoberta de novos fármacos que sejam eficazes, administráveis por toma oral e com baixo custos de produção. Desde o século XVII que o mundo ocidental conhece o quinino (extraído da casca da Chinchona), tendo este sido o primeiro fármaco a ser utilizado com sucesso pelo mundo ocidental no tratamento da Malária. Com a evolução dos meios de síntese química e elucidação estrutural, a sua estrutura foi estudada e serviu de modelo a uma série de novos fármacos anti-maláricos. Contudo, com o passar do tempo várias espécies do parasita sofreram alterações evolutivas que permitiram o aparecimento de estirpes resistentes, sobretudo na espécie Plasmodium falciparum, responsável pela maioria dos casos de morte por Malária, que desenvolveu uma série de resistências aos fármacos utilizados no tratamento da doença. No início dos anos 80 do séc. XX foi descoberta a artemisinina, isolada da planta Artemisia annua, a qual representa um marco importante para o combate a esta doença. Depois de a sua estrutura ter sido elucidada e o farmacóforo (o grupo 1,2,4-trioxano) identificado, foi possível o desenvolvimento de uma nova classe de fármacos antimaláricos. Mesmo sendo uma solução muito promissora, a artemisinina apresentava algumas limitações, sendo as mais relevantes a sua baixa solubilidade em água e óleo, baixa biodisponibilidade oral e alguma toxicidade. Com o objectivo de melhorar o seu perfil farmacocinético foram sintetizados derivados semi-sintéticos como o artemeter, arteter e artesunato, os quais possibilitaram um conjunto de novos tratamentos contra a Malária que obtiveram resultados favoráveis em mais de 60 países ao longo do globo, sobretudo em estirpes multi-resistentes do parasita. As terapias combinadas baseadas em Artemisinina (ACT), são hoje a solução possível para casos que envolvam Malária cerebral. Actualmente as soluções quimioterapêuticas para tratamento da Malária apresentam limitações resultantes do número emergente de resistências à artemisinina encontradas no Plasmodium que surgiram na fronteira entre a Tailândia e Cambodja, uma região do globo onde a Malária é endémica. Deste modo, a investigação de novas moléculas com actividade antiplasmodial focou-se na produção de derivados totalmente sintéticos, obtidos a baixo custo e que continham grupos funcionais semelhantes ao farmacóforo da artemisinina. Assim, foram desenvolvidos os 1,2,4-trioxolanos e os 1,2,4,5-tetraoxanos, que possuem maior actividade farmacológica do que a artemisinina e possibilitam administração oral. Recentemente a investigação parece estar focada nos 1,2,4,5-tetroxanos, dada a sua maior estabilidade metabólica e actividade farmacológica face aos 1,2,4-trioxolanos. Neste trabalho serão abordados os fármacos usados na quimioterapia da Malária, dando ênfase à descoberta de compostos de origem marinha com potencial anti-malárico. Como é do conhecimento global, o mundo marinho é pródigo na abundância de compostos com actividade contra várias patologias. Recentemente foram identificados em esponjas marinhas compostos com a função 1,2-dioxano, os quais prometem ser uma fonte promissora de novos modelos quimioterapêuticos no combate à Malária. Já foram identificados e estudados quatro novos tipos de 1,2-dioxanos promissores: os plakortins, os ácidos peroxiplakortínicos, as sigmosceptrelinas e dois compostos norditerpénicos. Estes compostos possuem estruturas químicas muito simples e passíveis de serem recriadas por meios sintéticos baratos, pelo que podem representar no futuro uma nova família de fármacos antimaláricos, que podem ser administrados de per si ou em terapias combinadas. Existe ainda a possibilidade de obter estes compostos por meios biotecnológicos, o que torna a sua produção economicamente mais vantajosa. A descoberta e investigação destas novas classes de pequenas moléculas irá representar seguramente uma nova alternativa terapêutica para tratar aquela que é uma das doenças parasitárias mais perigosas e mais preocupantes da actualidade.
