Diosgenina e derivados oxidados: potenciais agentes antitumorais e antifúngicos

• Author(s): Rebelo, Ana Isabel de Matos Antunes
• Date: 2011
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10400.6/2067
• Origin: uBibliorum
• Subject(s): Diosgenina; Fibroblastos; Saponinas; Agente antitumoral
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese
• Advisor(s): Silvestre, Samuel Martins; Granadeiro, Luiza Augusta Tereza Gil Breitenfeld
• Contributor(s): uBibliorum

Description

O cancro é uma patologia com elevada morbilidade e mortalidade e acentuado impacto sócio-económico nos dias de hoje. Apesar dos enormes avanços científicos, a sua incidência tem vindo a aumentar ao longo dos anos. Actualmente são utilizados vários agentes químicos no tratamento dos tumores malignos. Contudo, a sua baixa eficácia e efeitos secundários severos e o aparecimento de resistências têm impulsionado a investigação no desenvolvimento de novos fármacos nesta área ao longo das últimas décadas. Assim, um dos objectivos deste trabalho é a descoberta de compostos com potencial acção anticancerígena. A diosgenina é uma sapogenina esteróide, um dos principais constituintes bioactivos de várias plantas, e é encontrada em alimentos consumidos em todo o mundo. Além disso, é um dos principais precursores na produção industrial de vários esteróides sintéticos conhecidos. Este composto não é sintetizado metabolicamente nem convertido noutros esteróides no organismo humano e, portanto, tem sido considerado seguro. No entanto, alguns estudos têm indiciado que a diosgenina tem efeito estrogénico nos seres humanos, embora ainda não haja evidência concreta dessa acção. Assim, neste trabalho também foi avaliado o potencial de estrogenicidade deste composto, verificando-se que, nas nossas condições experimentais, a diosgenina não revelou ter acção estrogénica significativa. Nos últimos anos, diversos estudos têm evidenciado a potencial acção anticancerígena da diosgenina, tendo-se demonstrado, que actua sobretudo através da inibição do ciclo celular e indução de apoptose. Considerando também que tem sido descrita acção antiproliferativa interessante para outros esteróides oxidados nos anéis A e B, foi avaliada a acção citotóxica da diosgenina e dos seus derivados oxidados 7-oxodiosgenina, diosgenona e 5,6-epoxidiosgenina. Os resultados por nós obtidos comprovam o interesse da diosgenina como potencial agente antitumoral e indicam que os seus derivados oxidados estudados parecem não ter vantagem significativa sobre a diosgenina neste âmbito. Contudo, a 7-oxodiosgenina, revelou interesse na medida em que se verificou acção antiproliferativa selectiva sobre as células MCF-7. Uma vez que também são escassos os estudos sobre os efeitos da diosgenina quando utilizada conjuntamente com outros fármacos anticancerígenos, efectuaram-se estudos da combinação deste composto com tamoxifeno e flutamida nas células MCF-7 e LNCaP, respectivamente. Adicionalmente, foram efectuados estudos de avaliação da acção antifúngica da diosgenina e dos referidos derivados oxidados em estirpes de Candida comerciais e clínicas, tendo-se concluído que estes compostos não revelaram ter acção anti-Candida nas condições experimentais realizadas.

Cancer is a disease with high morbidity and mortality and severe socio-economic impact today. Despite the enormous scientific advances, its incidence has been increasing over the years. Currently various drugs are used in the treatment of malignant tumors. However, its low efficacy and severe side effects and the emergence of resistance have stimulated research in the development of new drugs in this area over the past decades. Thus, one of the aims of this work is the discovery of compounds with potential anticancer action. Diosgenin is a steroidal sapogenin, a major bioactive constituent of various plants, and can be found in foods consumed throughout the world. Moreover, it is one of the main precursors in the industrial production of several known synthetic steroids. This compound is not synthesized or metabolically converted into other steroids in the human body and therefore has been considered safe. However, some studies have indicated that diosgenin has estrogenic effect in humans, although there is still no concrete evidence of that action. Thus, in this study the potential estrogenicity of this compound was also evaluated, and it was observed that in our experimental conditions, it was found that diosgenin have no significant estrogenic action. In recent years, several studies have shown the potential anticancer action of diosgenin and it was demonstrated that it mainly acts by inhibiting cell cycle and apoptosis induction. Considering that it has been reported an interesting antiproliferative action in other steroids oxidized in rings A and B, we also evaluated the cytotoxic effect of diosgenin and its oxidized derivatives 7-oxodiosgenin, 5,6-epoxydiosgenin and diosgenone. The results obtained confirmed the interest of diosgenin as a potential antitumor agent and indicate that its oxidized derivatives that we studied appear to have no significant advantage over diosgenin in this area. However, 7-oxodiosgenin showed interest in that it was observed a selective antiproliferative action on MCF-7 cells. In addition, since there are only few studies on the effects of diosgenin when combined with other anticancer drugs, we have performed studies involving the combination of this compound with flutamide and tamoxifen in MCF-7 and LNCaP, respectively. Additionally, studies have been performed for the evaluation of the antifungal activity of diosgenin and its oxidized derivatives previously referred in commercial and clinical Candida strains and it was concluded that these compounds have not anti-Candida activity under the experimental conditions performed.