Author(s): Antunes, Joana Alexandra Pereira
Date: 2008
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10400.6/3910
Origin: uBibliorum
Subject(s): Química médica; Psoríase - Citocinas - Quimiociones; Interleucina-12; Interleucina-23; Inibidores PDE4; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química
Anacor Pharmaceutical’s core technology platform is based on the use of boron chemistry to develop novel therapies. Boron-based compounds have a unique geometry that allows them to have two distinct shapes, giving boron-based drugs the ability to interact with biological targets in novel ways and to address targets not amenable to intervention by traditional, carbon-based compounds. Boron’s reactivity allows boronbased compounds to interact with a biological target that is specific to a particular disease or condition and create a change in that target. The anti-inflammatory properties of some Anacor compounds merged with research in the etiology of psoriasis could improve this pathological condition. Initially the origin of psoriasis was attributed to keratinocytes, but nowadays is a known fact that it’s the close relationship between those cells and several others immune cells that creates the symptoms and typical lesions of this pathology – well-demarcated erythematous, scaly plaques with epidermal hyperplasia (acanthosis) accompanied by parakeratosis. Analysis of the cell infiltrates as well as the type of cytokines and chemokines present in the psoriatic lesions, first lead researchers to believe that this was either a T helper 1 (TH1) disease (due to the high levels of Interleukin-12 (IL-12) and Interferon-γ (IFN-γ) and CD4+ cells) or an autoimmune disease (where the immune system would auto-react against own keratinocytes). With the discovery of a novel cytokine – Interleukin-23 (IL- 23) - that shares the p40 subunit with IL-12 and also the IL-12Rβ1 receptor, but not the IL-23R, a new possible path was initiated. Unlike IL-12, the new discovered cytokine – IL-23 does not act on naïve T cells, but it does act on memory T cells. The IL-12 initially found in psoriatic lesions is actually IL-23 and a relationship was build between this and another cytokine – Interleukin -17 (IL-17). Further research lead to the findings of a CD4+ subset that produces IL-17 (and other important cytokines) which was then designated T helper 17 (TH17). IL-23 is responsible for maintaining the growth of this subset of immune cells and both IL-23 and TH17 were implicated in psoriasis. Due to the structural similarity with IL-12, it was thought that the same inhibitory mechanisms that inhibit IL-12 could also inhibit IL-23 production. Phosphodiesterase 4 (PDE4) is the major cyclic AMP (cAMP)-metabolizing enzyme found in inflammatory and immune cells. Therefore and since there’s a wide range of cytokines whose production is inhibited by PDE4 inhibitors, Structure Activity Relationship (SAR) was built having IL-23 inhibition data along with PDE4 inhibition data for Anacor compounds and commercially available compounds known to inhibit PDE4 (i.e. Rolipram, Ibudilast and others). The present work shows that the PDE4 inhibition does not correlate with IL-23 inhibition, not just by the fact that there are several compounds that inhibit the cytokine but not the enzyme and the other way around, but also because the commercially available compounds known to inhibit the PDE4 do not inhibit IL-23 production. Investigating further on and continue to look for IL-23 inhibition by structurally different chemical compounds synthesized as well as trying to understand the pathways by which IL-23 is produced would hopefully in the future increase the amount of information available about this cytokine regulation.
A plataforma-base da tecnologia desenvolvida na Anacor Pharmaceuticals é baseada no uso de compostos químicos que têm o Boro como átomo inicial das estruturas químicas sintetizadas. Esses compostos têm uma geometria única que lhes permite terem duas formas distintas e a capacidade de interagir de uma maneira inovadora com alvos biológicos até agora não atingidos utilizando compostos tradicionais com base carbonada. A reactividade do Boro permite a estes compostos interagir com um alvo biológico específico de uma determinada condição ou patologia, promovendo uma alteracão nesse alvo. As propriedades anti-inflamatórias de alguns compostos desenvolvidos na Anacor, juntamente com pesquisa na etiologia da psoríase, podem melhorar de forma considerável esta condição patológica. Inicialmente a origem da psoríase foi atribuída aos queratinócitos, mas hoje em dia é um facto conhecido de que é a relação próxima entre essas células e várias outras células imunitárias que originam os sintomas e lesões típicas desta patologia – eritemas bem demarcados, placas escamosas com hiperplasia epidermal (acantose) acompanhada por paraqueratose. Análises dos infiltrados celulares, assim como do tipo de citocinas e quimiocinas presentes nas lesões psoriáticas, levou inicialmente os investigadores a acreditarem que esta era uma doenca do subtipo T helper 1 (TH1) (devido aos níveis elevados de Interleucina -12 (IL-12) e Interferão-γ (IFN-γ) e elevada presença de células CD4+) ou uma doença auto-imune (em que o sistema imunitário reagiria contra queratinócitos do próprio). Com a descoberta de uma nova citocina – Interleucina-23 (IL-23) – que partilha a subunidade p40 e o receptor IL-12Rβ1 com a IL-12, mas não o receptor IL-23R, possivelmente um novo caminho de investigação foi descoberto. Ao contrário da IL-12 que actua em células naive, a IL-23 actua em células T de memória. A IL-12, inicialmente encontrada em lesões psoriáticas é, na realidade, a IL-23, tendo sido também estabelecida uma correlação entre esta última e uma outra citocina, a Interleucina-17 (IL-17). Uma investigação subsequente levou à descoberta de um novo grupo de células CD4+ que produz IL-17 (e outras citocinas implicadas na psoríase) e que foi então designada T helper 17 (TH17). A IL-23 é responsável por manter o crescimento deste subtipo de células T helper (TH) e tanto a IL23, como as células TH17, estão implicadas na psoríase. Devido à semelhança estrutural com a IL-12 pensou-se que os mesmos mecanismos que inibem esta interleucina poderiam também inibir a produção da IL-23. A Fosfodiesterase 4 (PDE4) é a principal enzima que metaboliza o AMP cíclico (cAMP) encontrada em células inflamatórias e do sistema imunitário. Desse modo, e porque há um largo número de citocinas cuja produção é inibida por compostos que inibem a PDE4, a Relação Actividade/Estrutura (SAR) foi construída tendo dados de inibição da IL-23 e dados da inibição da PDE4 para compostos da Anacor e para compostos comercialmente disponíveis que se sabe serem inibidores da PDE4 (por exemplo, Rolipram, Ibudilast e outros). O presente trabalho mostra que a inibição da PDE4 não está correlacionada com a inibição da IL-23, não apenas pelo facto de haver vários compostos que inibem a citocina, mas que não inibem a enzima e vice-versa, mas também porque os compostos comercialmente disponíveis que se sabe serem inibidores da PDE4 não inibem a produção da IL-23. A continuação da investigação e a pesquisa de compostos com estruturas químicas diferentes que promovam a inibição da IL-23, assim como a compreensão dos mecanismos que levam à sua produção, irão contribuir no futuro para aumentar a informação disponível sobre a regulação da produção desta citocina.
