Irinotecano ativa a via PI3-quinase/AKT/mTOR em linhagem de adenocarcinoma de colon

• Author(s): Souza, Kellen Ketty de
• Date: 2007
• Persistent ID: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1605941
• Origin: Oasisbr
• Subject(s): Aspirina; Neoplasias do cólon; Camptotecina; Aspirin; Colonic neoplasms; Camptothecin
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese

Description

Orientador: Jose Barreto Campello Carvalheira

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas

Resumo: A resistência dos tumores aos quimioterápicos é um problema clínico comum. Recentemente, foi demonstrado que o bloqueio. da via de sinalização da PI3-quinase aumenta a apoptose induzida pelo SN-38, um metabólito ativo do irinotecano. Entretanto, os mecanismos moleculares destas mudanças ainda não são esclarecidos. Para investigar os eventos moleculares envolvidos no aumento da sinalização na via da PI3-quinase associada ao irinotecano, aspirina e rapamicina foram utilizadas para modular esta via de sinalização. Nós observamos que a aspirina é capaz de inibir a fosforilação do IRS-l, através de seus alvos JNK e IKK, e aumentar o crescimento dos tumores em camundongos Scid previamente injetados com linhagem de adenocarcinoma de cólon (HT29). Adicionalmente, demonstramos que o bloqueio da mTOR reduz a proliferação celular induzida pelo irinotecano. Assim, a ativação da via PI3-quinase/ Akt/mTOR pode contribuir para a quimiorresistência induzi da pelo irinoteco

Abstract: Resistance of tumors to chemotherapeutic agents is a common clinical problem in human cancer. Recently, the blocking of PI3-kinase signaling pathway was shown to enhance apoptosis induced by SN-38, an active form of irinotecan. To gain further insight into the molecular events of irinotecan-associated increase in PI3-kinase signaling pathway, aspirin and rapamycin were used to modulate this signaling pathway. We describe here that aspirin is able to further inhibit IRS-l serine phosphorylation induced by irinotecan through targeting JNK and IKK, thus agonist activation of IRS-l/PI3-kinase pathway blocked the growth-inhibitory effect of irinotecan in HT -29 colon cancer xenografts; our data also demonstrate a synergistic effect of mTOR inhibition and irinotecan on tumor growth. Activation of PI3-kinase/ Akt/mTOR pathway may thus contribute to refTactoriness to treatment with irinotecan

Mestrado

Ciências Básicas

Mestre em Clínica Médica