Author(s): Feltrin, Arthur Sant'Anna
Date: 2021
Origin: Oasisbr
Subject(s): TRANSTORNO DO ESPECTRO DA ESQUIZOFRENIA; INTEGRAÇÃO DE DADOS BIOLÓGICOS; INTERAÇÃO PROTEÍNA-PROTEÍNA; ANÁLISE DE REDES COMPLEXAS; SCHIZOPHRENIA SPECTRUM DISORDES; INTEGRATION OF BIOLOGICAL DATA; PROTEIN-PROTEIN INTERCATION; COMPLEX NETWORK ANALYSIS; PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIA E COGNIÇÃO - UFABC
Orientador: Prof. Dr. David Corrêa Martins Júnior
Tese (Doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, Santo André, 2021.
O Transtorno do Espectro da Esquizofrenia (SCZ) é caracterizado por ser um transtorno complexo e multifatorial. Variantes genéticas raras - ou seja, variantes com uma frequência do menor alelo < 1% na população e variantes comuns tem contribuição para o SCZ. Por outro lado, a herdabilidade do SCZ varia de 50-80%, indicando que fatores epigenéticos exercem um papel fundamental. O SCZ apresenta um claro dimorfismo sexual: ela costuma ser diagnosticada em homens durante a adolescência - e em mulheres de forma tardia, a partir dos 25 anos. Desta forma, a integração de dados que abordam tanto contribuições genéticas (expressão gênica) e/ou ambientais (metilação de DNA), podem refletir de uma forma mais abrangente as alterações das vias biológicas importantes no contexto da doença. Em sua maioria, os algoritmos que propõem a integração desses tipos de dados utiliza genes diferencialmente expressos (DEG) e genes diferencialmente metilados (DMG). Entretanto, essas propostas atuais resultam em um pequeno conjunto de genes, que pode não refletir os genes e vias biológicas alterados no SCZ. O NERI é um algoritmo capaz de integrar dados de PPI, genes sementes e expressão gênica. Ele utiliza a análise de caminhos mínimos entre todos os pares de semente da rede, selecionando os melhores caminhos através da concordância dos valores de co-expressão e comparando esses valores entre duas condições (sub-redes) diferentes. Adaptamos o algoritmo NERI para utilizar além da expressão gênica, a metilação de DNA (provenientes do córtex pré-frontal dorsolateral de homens e mulheres), por meio de uma nova abordagem integrativa, não dependentes da utilização de DEG ou DMG. Utilizamos 3 conjuntos de genes sementes que apresentam risco para SCZ, expressos no cérebro fetal em 3 períodos da gestação distintos. Selecionamos os genes que apresentavam a maior concordância entre as sub-redes de co-expressão e co-metilação. Demonstramos que os genes com maior concordância: I) apresentam concordância somente quando analisados no contexto de redes de co-expressão e co-metilação - existe baixa correlação entre os sinais de expressão gênica e metilação de DNA; II) homens e mulheres com SCZ apresentam genes concordantes únicos - porém, apontam para vias metabólicas semelhantes, sugerindo que estes genes fazem parte do mesmo módulo na rede do interatoma humano; III) apresentaram altíssima importância estrutural dentro da rede do interatoma humano; IV) genes DEG e DMG no SCZ estariam localizados na periferia da rede do interatoma e apresentaram pouco enriquecimento para vias biológicas. Demonstramos que além de ser possível integrar dados biológicos de diferentes tipos, essa nova abordagem é capaz de encontrar padrões únicos de co-expressão e co-metilação, apontando para genes centrais de elevada importância no interatoma humano - que previamente não foram associados ao SCZ.
Schizophrenia Spectrum Disorders (SCZ) is characterized by being complex and multifactorial. Rare genetic variants - those with the lowest allele frequency <1% in the population - and common variants of small effect contributes to SCZ. On the other hand, SCZ heritabil ity varies from 50-80%, indicating that epigenetic factors play a fundamental role. However, SCZ has a clear sexual dimorphism: it is usually diagnosed in men during adolescence - and later in woman, from the age of 25. The integration of data that addresses both genetic (gene expression) and / or environmental (DNA methylation) contributions, may reflect more comprehensively the changes in important biological pathways in the context of the disease. Algorithms that propose the integration of these types of data mostly use differentially expressed genes (DEG) and differentially methylated genes (DMG). However, these current proposals result in a small set of genes, which may not comprehensively reflect the altered genes and biological pathways in the disease. NERI is an algorithm capable of integrating data from PPI, seed genes and gene expression. It uses the analysis of shortest paths between all seed pairs in the network, selecting the best paths by concordance of co-expression values among the path edges and comparing these values between two different groups (subnetworks). The purpose of this study is to adapt the NERI algorithm to use, in addition to gene expression, DNA methylation (from the dorsolateral prefrontal cortex of men and women samples), creating a new integrative approach for the analysis of co-methylation and co-expression networks, not dependent on the use of differentially expressed genes or differentially methylated genes. We selected the genes that had the highest concordance between the co-expression and co-methylation subnetworks in order to explore the similarities and differences of SCZ between men and women. We show that the genes with the highest concordance: I) show concordance only when analyzed in the context of co-expression and co-methylation networks - there is a low correlation between the gene expression signals and DNA methylation; II) men and women with SCZ have unique concordant genes - however, their enrichment points to similar metabolic pathways, suggesting that these genes are part of the same module in the human interactome network; III) these genes have extremely high topological importance within the human interactome network; IV) DEG and DMG in SCZ were located on the periphery of the interactome network (presenting low enrichment for biological pathways). In addition to being able to integrate distinct biological data types, this new approach was able to find unique patterns of co-expression and co-methylation, pointing to central and highly important genes in the human interactome - which were not previously associated with SCZ.
