Abordagem farmacogenómica na doença de Alzheimer : variação genética associada a CYP2D6

• Author(s): Martins, Patrícia Andreia Gabriel
• Date: 2010
• Persistent ID: https://hdl.handle.net/10316/18666
• Origin: Estudo Geral - Universidade de Coimbra
• Subject(s): Doença de Alzheimer; Farmacogenética; Polimorfismo genético; Citocromo P-450 CYP2D6
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese

Description

Dissertação de mestrado em Medicina (Medicina Legal e Ciências Forenses) apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

A DA é o tipo de demência mais comum no idoso, sendo a terceira causa de mortalidade nesta faixa etária nos países desenvolvidos. É uma doença degenerativa que se vai instalando de forma insidiosa, causando um declínio gradual das funções cognitivas e psicomotoras, ligadas à percepção, à aprendizagem, à memória e ao raciocínio. A CYP2D6 é uma enzima pertencente à família das proteínas citocromo P450 sendo responsável pelo metabolismo de vários xenobióticos, incluindo fármacos como neurolépticos, antidepressivos, inibidores da recaptação selectiva de serotonina e β-bloqueadores. Geralmente, a maioria dos fármacos são metabolizados extensivamente. No entanto, cerca de 5 a 10% dos Caucasianos e 1 a 4% dos indivíduos da maioria dos grupos étnicos são considerados metabolizadores lentos com uma actividade enzimática reduzida, e, por esse motivo, correm o risco de sofrer intoxicação. Por outro lado, 1 a 7% dos Caucasianos e cerca de 20% da população do leste europeu são, por sua vez, metabolizadores ultra-rápidos, não atingindo por isso a concentração terapêutica da substância no plasma, sob o mesmo tratamento, não se obtendo desta forma o efeito desejado. Sabe-se hoje em dia que estes diferentes padrões de metabolização estão relacionados com polimorfismos nos genes CYP2D6. Por outro lado, foram descritos vários estudos que demonstram a influência destas variantes nas características de algumas patologias, como a esquizofrenia. Nesse sentido, e dada a heterogeneidade verificada nos doentes de Alzheimer, pretende-se com este trabalho testar se existe associação entre um polimorfismo (rs1065852) do gene CYP2D6 que influencia o padrão de metabolização, numa população de doentes com DA, e as características clínicas. Com esse objectivo, realizou-se o estudo genético por sequenciação e RFLP de 51 doentes diagnóstico provável de DA seguidos na consulta de demências dos Hospitais da Universidade de Coimbra. Os nossos resultados mostraram que, apesar de se tratar de um estudo preliminar, o polimorfismo apresenta uma associação positiva com a idade de início da doença. Indivíduos portadores da variante associada a um padrão de metabolização mais lento apresentam a doença mais tardiamente.