Anti-LAG-3: A change in the paradigm of advanced melanoma treatment

• Author(s): Cruz, Maria Teresa ; Tomás, Samuel
• Date: 2024
• Origin: Acta Farmacêutica Portuguesa
• Document Type: Journal article
• Language: Portuguese

Description

Melanoma is the deadliest skin cancer globally. It arises from the malignant transformation of melanocytes through multiple complex pathways. While cutaneous melanoma, originating from the epidermis, is the most common form, other rarer subtypes also exist. The complex physiopathology of melanoma, characterized by a high mutational load and metastatic potential, when correlated with the hallmarks of cancer, clearly demonstrates its predisposition to immunotherapy. Immunotherapy has significantly improved clinical outcomes, with the median survival of patients with advanced melanoma increasing from 6 months to 6 years following treatment with immune checkpoint inhibitors. However, the high risk of toxicity, particularly with the current standard combination therapies, and problems related to relapse or resistance to treatment, remain a major concern, with some mechanisms yet to be fully elucidated. Therefore, the discovery of new molecules targeting alternative immune checkpoints (ICs) has become one of the leading approaches. This review, focusing on lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3), characterizes this novel IC at the structural and molecular level, as well as describes its mechanism of action. Moreover, it highlights key clinical trials involving anti-LAG-3 molecules, including the landmark RELATIVITY-047 study, which led to the approval of relatlimab, the first anti-LAG-3 monoclonal antibody, in combination with nivolumab, as a first-line treatment for advanced melanoma. By reporting these promising clinical results, which demonstrate that this novel combination therapy is safer and as effective as other first-line therapies, this review points to a paradigm shift in the treatment of advanced melanoma.Keywords: melanoma, immunotherapy, anti-LAG-3, relatlimab, clinical trials.

O melanoma é o cancro de pele mais mortal do mundo. Este resulta da transformação maligna dos melanócitos através de múltiplas vias de sinalização complexas. Embora o melanoma cutâneo, com origem na epiderme, seja a forma mais comum, existem outros subtipos mais raros. A complexa fisiopatologia do melanoma, caracterizada por uma elevada carga mutacional e potencial metastático, quando correlacionada com os hallmarks do cancro, transparece de forma evidente a sua predisposição para o tratamento com imunoterapia. A imunoterapia melhorou significativamente o prognóstico clínico, com a sobrevivência média dos doentes com melanoma avançado a aumentar de 6 meses para 6 anos, após o tratamento com inibidores dos checkpoints imunológicos. No entanto, o elevado risco de toxicidade, em particular com as atuais terapias combinadas padrão, e os problemas relacionados com recaídas ou com a resistência ao tratamento, continuam a ser um grande desafio, havendo alguns mecanismos ainda por elucidar. Por conseguinte, a descoberta de novas moléculas que visam checkpoints imunológicos alternativos tornou-se uma das principais abordagens. Esta monografia, centrada no gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3), caracteriza este inovador checkpoint imunológico a nível estrutural e molecular, descrevendo também o seu mecanismo de ação. Além disso, destaca os principais ensaios clínicos que envolvem moléculas anti-LAG-3, incluindo o estudo de referência RELATIVITY-047, que levou à aprovação do relatlimab, o primeiro anticorpo monoclonal anti-LAG-3, em combinação com o nivolumab, como tratamento de primeira linha para o melanoma avançado. Ao destacar estes resultados clínicos promissores, que demonstram que esta nova terapêutica combinada é mais segura e tão eficaz como outras terapêuticas de primeira linha, esta revisão aponta para uma mudança de paradigma no tratamento do melanoma avançado.Palavras-chave: melanoma, imunoterapia, anti-LAG-3, relatlimab, ensaios clínicos.