Author(s): Marote, Ana Maria Franco Aveiro
Date: 2020
Persistent ID: https://hdl.handle.net/1822/76145
Origin: RepositóriUM - Universidade do Minho
Subject(s): células estaminais pluripotentes induzidas; células estaminais mesenquimatosas; doença de Parkinson, neuroprotecção; secretoma; Induced Pluripotent stem Cells; Mesenchymal Stem Cells; Neuroprotection; Parkinson´s Disease; Secretome
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum mundialmente, caracterizada principalmente pela perda de neurónios dopaminérgicos na substancia nigra pars compacta (SNc), levando a uma desnervação do sistema nigroestriatal. A neurodegeneração na SNc e noutras áreas dopaminérgicas e não dopaminérgicas são clinicamente traduzidas em lentidão dos movimentos, rigidez e tremor em repouso, bem como manifestações não-motoras, como a depressão. Devido à sua complexidade e causa desconhecida, terapias modificadoras da doença, capazes de abrandar, interromper ou reverter a neurodegeneração inerente à DP, constituem uma necessidade não atendida na área. As células estaminais mesenquimatosas (MSCs) são uma população adulta de células estaminais que tem sido sugerida como uma abordagem terapêutica promissora para a DP, particularmente devido à libertação de fatores solúveis e vesículas, coletivamente designados como secretoma. Apesar da crescente evidência do potencial neuroprotetor do secretoma das MSCs, MSCs derivadas de tecidos, tais como a comumente utilizada medula óssea (BM-MSCs), têm uma capacidade proliferativa limitada e estão sujeitas a variabilidade do dador, dificultando assim a recolha de volumes de secretoma significativos para uma aplicação clínica abrangente. O principal objetivo desta tese é avaliar o potencial terapêutico do secretoma recolhido de uma fonte MSCs emergente e clinicamente adequada – as células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs). Para isso, gerámos iPSCs de sujeitos saudáveis e de pacientes com DP, através da reprogramação de fibroblastos e células mononucleares do sangue periférico. Posteriormente, as iPSCs obtidas de sujeitos saudáveis foram diferenciadas em MSCs (iMSCs) e o seu secretoma foi recolhido e comparado com o secretoma das BM-MSCs. Tanto o secretoma das BM-MSCs como o das iMSCs atenuaram os défices motores e a degeneração nigrostriatal num modelo de DP de rato baseado na exposição a 6-OHDA, apesar de não protegerem de maneira significativa neurónios dopaminergicos derivados de células estaminais embrionárias de murganho do mesmo insulto tóxico in vitro. A semelhança entre as duas fontes foi também revelada numa análise proteómica direcionada do secretoma das duas fontes, mostrando um perfil de secreção comparável de citocinas e fatores de crescimento, que podem mediar os seus efeitos neuroprotetores in vivo. Deste modo, o nosso estudo demonstra o potencial terapêutico do secretoma das iMSCs no contexto da DP, abrindo caminho para o uso desta fonte de MSCs emergente em testes clínicos subsequentes.
