Author(s): Sakata, Renata Parruca, 1982-
Date: 2018
Persistent ID: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634498
Origin: Oasisbr
Subject(s): Doença de Alzheimer; Acetilcolinesterase; Beta-secretase; Chalconas; Docking molecular; Aminocetonas; Alzheimer's disease; Acetylcholinesterase; Chalcones; Beta-secretase; Molecular docking; Aminoketones
Orientador: Wanda Pereira Almeida
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química
Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa que afeta progressivamente os neurônios causando declínio cognitivo, distúrbios de memória e incapacidade de realizar atividades motoras levando a óbito. Neste trabalho foram sintetizados e caracterizados 37 compostos, incluindo chalconas, 2'-aminochalconas, beta-aminocetonas e aminoálcoois. As chalconas foram obtidas por reação de condensação entre aldeídos aromáticos e acetofenona, com rendimentos variando de 53 a 98%. Para as 2'-aminochalconas, a 2'-aminoacetofenona foi utilizada. A reação entre as chalconas e anilina, na presença de fosfato de potássio levou à obtenção das correspondentes beta-aminocetonas em rendimentos moderados. O correspondente aminoálcool foi obtido pela redução da beta-aminocetona, com borohidreto de sódio. Nesse trabalho, foi avaliado o efeito in vitro dos compostos sintetizados sobre dois alvos para a ação de fármacos, importantes para DA: as enzimas acetilcolinesterase (AChE), pelo método de Ellman, e beta-secretase (BACE-1), por FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer - Transferência de Energia de Ressonância por Fluorescência). Todos os compostos apresentaram efeito inibitório sobre a AChE, com valores de IC50 entre 0,008 e 96µM, sendo que a chalcona mais potente foi a 19. O estudo cinético realizado revelou que a chalcona 19 é um inibidor do tipo competitivo. Em relação à inibição da BACE-1, somente os derivados da 2'-aminoacetofenona apresentaram efeito inibitório sobre a BACE-1, sendo 31 a mais potente. Avaliou-se também a capacidade antioxidante dos compostos, e observou-se que o composto 15 apresentou o melhor efeito. A interação entre os compostos e a AChE (PDB: 1EVE) e BACE-1 (PDB: 4ZPF) foram analisadas através de estudos de docking molecular, utilizando-se o programa Autodock Vina. Observou-se que, no primeiro caso, o grupo metóxi da chalcona 19 atua como aceptor de hidrogênio na interação com o resíduo His440, sendo que este é um dos aminoácidos da tríade catalítica da AChE, inibindo assim esta enzima. No segundo caso, a 2'-aminochalcona 31 interage através ligações de hidrogênio com os resíduos de aminoácidos Asp228 e Asp32, que integram a díade catalítica e são muito importantes na inibição da BACE-1. Assim, os compostos bioativos obtidos podem ser otimizados para se tornarem candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer
Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder that progressively affects neurons causing cognitive decline, memory disorders and inability to perform motor activities leading to death. In this work 37 compounds were synthesized and characterized, including chalcones, 2'-aminochalcones, beta-amino ketones and aminoalcohols. The chalcones were obtained by condensation reaction between aromatic aldehydes and acetophenone, in yields ranging from 53 to 98%. For 2'-aminochalcones, 2'-aminoacetophenone was used. The reaction between chalcones and aniline in the presence of potassium phosphate led to the achievement of the corresponding beta-aminoketones in moderate yields. The corresponding aminoalcohol was obtained by reduction of beta-aminoketone with sodium borohydride. In this work, we evaluated the in vitro effect of the compounds synthesized on two targets for the action of drugs, important for AD: the enzymes acetylcholinesterase (AChE), by Ellman's method and beta-secretase (BACE-1), by FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer). All compounds showed an inhibitory effect on AChE, with IC50 values between 0.008 and 96?M, and the most potent chalcone was the 19. The kinetic study carried out revealed that chalcone 19 is a competitive inhibitor. In relation to the inhibition of BACE-1, only the 2'-aminoacetophenone derivatives had an inhibitory effect on BACE-1, being 31 the most potent. The antioxidant capacity of the compounds was also evaluated, and it was observed that compound 15 had the best effect. The interaction between the compounds and the AChE (PDB: 1EVE) and BACE-1 (PDB: 4ZPF) were analyzed by molecular docking studies using the Autodock Vina program. It was observed that, in the first case, the methoxy group of chalcone 19 acts as a hydrogen acceptor in the interaction with the His440 residue, which is one of the amino acids of the AChE catalytic triad, thus inhibiting this enzyme. In the second case, 2'-aminochalcone 31 interacts through hydrogen bonds with amino acid residues Asp228 and Asp32, which are part of the catalytic dyad and are very important in inhibiting BACE-1. Thus, the bioactive compounds obtained may be optimized to become drug candidates for the treatment of Alzheimer's disease
Doutorado
Química Orgânica
Doutora em Ciências
FAEPEX
