Author(s): Santos, Tiago Miguel Dourado
Date: 2013
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10400.26/14178
Origin: Egas Moniz - Cooperativa de Ensino Superior, CRL
Subject(s): microRNAs; Gene silencing; Human diseases; miRNA-based therapies; microRNAs; Silenciamento dos genes; Doenças humanas; Terapia baseada em miRNAs
Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
For a diverse range of diseases there are no effective treatments. A refined understanding of the underlying molecular mechanisms of disease and effective targeted therapies are still required for several life-threatening disorders. In the past decade, microRNAs have been discovered as master regulators of thousands of genes at the post-transcriptional level in both normal physiological conditions and in disease. These small non-coding RNAs are highly conserved among animals and their inappropriate expression has been linked to a variety of diseases, such as, cancer, neurodegenerative, autoimmune and cardiovascular diseases. Based on these remarks, miRNA-based therapies are being developed by several pharmaceutical companies with the principle to enhance disease response and elevate cure rates. Therapeutic strategies based on modulation of miRNA expression and function, namely, miRNA blocking and miRNA replacement therapies have been studied in recent years. Once, miRNAs act as key molecules affecting many cellular processes through the regulation of different genes, therapies based on miRNAs are expectable to be particularly effective in heterogeneous diseases that cannot be treated by a single therapeutic agent. However, off-target effects are expected as a result of pleiotropic nature of microRNAs. Despite the fact of many drug discovery programs are ongoing, the most advanced of these programs are yet in phase 2 clinical trials for the treatment of hepatitis C virus infection. An additional effort need to be made to bring these microRNA-based approaches to the clinic.
Para uma grande variedade de doenças ainda não existe um tratamento eficaz. Uma compreensão aprofundada dos mecanismos moleculares de doença e terapias específicas eficazes são ainda necessárias para várias doenças potencialmente fatais. Na última década os microRNAs foram descobertos como reguladores chave de milhares de genes a nível pós-transcricional tanto no estado fisiológico normal como em situação patológica. Estes pequenos RNAs não codificantes são altamente conservados entre os animais e a sua expressão inapropriada tem sido associada a várias doenças, tais como, cancros, doenças neurodegenerativas, autoimunes e cardiovasculares. Com base nestas observações, a terapia com miRNAs está a ser desenvolvida por várias companhias farmacêuticas com o objetivo de aumentar a resposta à doença e elevar as taxas de cura. As estratégias terapêuticas baseadas na modulação da expressão e função dos miRNAs, nomeadamente, o bloqueio e a restituição dos miRNAs foram estudadas nos últimos anos. Uma vez que os miRNAs atuam como moléculas-chave afetando diversos processos celulares através da regulação de diferentes genes, é expetável que as terapias com miRNAs sejam particularmente efetivas em doenças heterogéneas que não podem ser tratadas com um único agente terapêutico. No entanto, os efeitos fora do alvo são esperados como resultado da natureza pleiotrópica dos microRNAs. Apesar do fato de estarem a decorrer vários programas de descoberta de fármacos, o mais avançado desses programas está ainda em ensaio clínico de fase 2 para o tratamento da infeção pelo vírus da hepatite C. Um esforço adicional necessita de ser realizado para trazer essas abordagens terapêuticas baseadas em microRNAs para a prática clínica.
