Possible emodepside toxicosis in a Collie with MDR1 gene mutation

• Author(s): Dias, Carlos André Ribeiro
• Date: 2014
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10400.26/16628
• Origin: Escola Universitária Vasco da Gama
• Subject(s): Collie; Emodepside; Adverse Drug Reactions; MDR 1 gene mutation; ABCB 1 gene; P Glycoprotein
• Document Type: Master thesis
• Language: English
• Advisor(s): Francisco, Anabela Maduro de Almeida; Vilhena, Hugo Corte-Real
• Contributor(s): Repositório Comum

Description

The multi-drug resistance gene 1 (MDR1) is responsible for encoding an efflux transport protein designated P-glycoprotein (P-gp). The P-gp is expressed in various tissues such as the capillary endothelial cells of the brain, renal tubular cells, intestinal cells, skin, among others. It is also present in some types of neoplastic cells, where it is often overexpressed. It is a glycosylated transmembrane protein that transports several amphipathic and hydrophobic molecules, such as toxins and xenobiotics, including drugs commonly used in veterinary practice. A mutation in MDR1 gene is frequent in some dog breeds, and encodes the synthesis of a non-functional P-gp. The absence of P-gp in the blood-brain barrier may originate the accumulation of its substrates in the central nervous system, leading to neurotoxicity. Currently, a wide variety of molecules are known to be substrates of P-gp. This mutation has been classically associated with ivermectin neurotoxicity in dogs of Collie breeds. However, this mutation has been described in several other dog breeds, mainly herding breeds, and associated with toxicity of other drugs and toxins. This paper reports a clinical case of a strong suspicion of neurotoxicity associated with an overdose of emodepside in a Collie dog carrier of an homozygous mutation in the MDR1 gene. Although the neurotoxicity associated with the overdose of emodepside is recognized by the European Medicines Agency, this is, to our best knowledge, the first clinical report of a possible emodepside toxicosis. Considering the relevance of P-gp function in drug metabolism, it is of paramount importance to screen the MDR1 gene mutation, especially in dogs breeds where this mutation is frequent, so that safe drugs are used in the treatment of these animals

O gene da multirresistência aos fármacos 1 (MDR1) é responsável por codificar uma proteína transportadora, designada glicoproteína-P (P-gp). A P-gp encontra-se presente em diferentes tecidos, tais como, células endoteliais dos vasos cerebrais, células dos túbulos renais, intestino, pele, entre outros. Está também presente em alguns tipos de células neoplásicas, onde se encontra frequentemente sobre-expressa. É uma proteína transmembranar glicosada, que tem a função de transportar para o exterior das células diversos compostos anfipáticos e hidrofóbicos tais como toxinas e xenobióticos, entre os quais vários fármacos usados correntemente na prática veterinária. Em algumas raças de cães é frequente a existência de uma mutação do gene MDR1, que origina a síntese de uma P-gp não funcional. A ausência da P-gp na barreira hematoencefálica permite a acumulação dos seus substratos no sistema nervoso central, originando neurotoxicidade. Atualmente são reconhecidas várias moléculas como substratos da P-gp. Esta mutação é classicamente associada à neurotoxicidade por ivermectina em cães das raças Collie e seus cruzamentos. No entanto, esta mutação está também descrita em diversas outras raças de cães, maioritariamente de pastoreio, e tem sido associada a toxicidade provocada por outros fármacos e toxinas. Este trabalho relata um caso clínico de um cão de raça Rough Collie, que foi assistido na Clínica Veterinária VetCondeixa com um quadro clínico de sintomatologia neurológica ligeira, incluindo depressão, desorientação, ataxia, tremores musculares, hipersalivação, midríase bilateral e alterações propriocetivas. Tratava-se de um cão de 21 meses de idade, que tinha sido desparasitado cerca de oito horas antes do aparecimento dos sinais clínicos citados, com uma administração oral de emodepside e praziquantel (Profender®), e vacinado com CaniLeish®. A dose administrada do desparasitante interno correspondia a cerca do dobro da dose de tratamento recomendada. Face aos sinais clínicos observados, foi instituído tratamento de suporte e efetuado um teste de DNA, que revelou uma mutação homozigótica no gene MDR1. A neurotoxicidade evidenciada neste caso clínico leva-nos a suspeitar que poderá ter sido provocada por sobredosagem de emodepside num cão de raça Collie portador de uma mutação homozigótica no gene MDR1. Apesar da neurotoxicidade associada à sobredosagem de emodepside ser reconhecida pela Agência Europeia do Medicamento, este é, de acordo com o nosso conhecimento, o primeiro caso clínico descrito de uma suspeita de intoxicação por emodepside. Considerando a importante função da P-gp na distribuição dos fármacos no organismo, seria importante proceder ao despiste da mutação do gene MDR1, sobretudo em cães de raças em que esta mutação é frequente, de forma a optar por fármacos seguros no tratamento destes animais.