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Apoptosis and Fas/FasL Pathway: role of FAS and FASL Functional Polymorphisms in Prostate Cancer development

Author(s): Lima, Luís Carlos Oliveira

Date: 2011

Persistent ID: http://hdl.handle.net/10216/22058

Origin: Repositório Aberto da Universidade do Porto

Subject(s): Medicina e Oncologia Molecular; Porto


Description

The Fas/FasL system is one of the major pathways in apoptosis and is important in the regulation of cell proliferation and tumor cell growth. Functional promoter polymorphisms on Fas receptor gene (FAS 670A/G) and in its ligand (FASL 844T/C) alter their transcriptional activity. The role of FAS and FASL polymorphisms in prostate cancer has not been studied. Using the PCR-based restriction fragment-length polymorphism methodology, FAS gene locus -670 and FASL gene locus -844 genotypes were evaluated in DNA samples from 936 men: 674 prostate cancer patients and 262 healthy controls. It was found that FAS 670 AG and GG genotypes represent a significantly protection for extra-capsular invasion. Taken together, these data show a significantly 72% protection was found for G allele carriers. A protective association between FASL 844 CC genotype for higher PSA levels was also found. It is well known that FAS 670 G allele reduces the transcriptional activity of FAS gene and FASL 844 CC genotype is associated with higher expression of FasL. It can be suggested that FAS 670 G allele may reduce sFas levels, which derive from FAS gene by alternative splicing, preventing the apoptotic inhibition caused by the soluble form. On the other hand, FASL 844 CC genotype appears to enhance apoptosis of prostate cancer cells reducing PSA levels. Therefore, FAS and FASL polymorphisms might be involved in prostate cancer development.

Mestrado em Medicina e Oncologia Molecular

Master Degree Course in Molecular and Oncology Medicine

O sistema Fas/FasL é uma das vias de apoptose mais importantes, sendo essencial na regulação da proliferação celular e do crescimento tumoral. Polimorfismos funcionais nos promotores dos genes do receptor Fas (FAS 670A/G) e no seu ligando (FASL 844T/C) parecem alterar a transcrição destes genes. Ainda não foi estudado o papel dos polimorfismos FAS 670A/G e FASL 844T/C no cancro da próstata. Recorrendo à técnica de PCR RFLP foram analisadas amostras de DNA de 936 indivíduos do sexo masculino: 657 dos quais pacientes com carcinoma da próstata e 247 dadores sem doença oncológica. Os resultados deste estudo mostram um efeito protector nos portadores dos genótipos AG e GG do polimorfismo FAS 670 para invasão extra-capsular. Os indivíduos portadores do alelo G possuem uma protecção de 72% para doença avançada. Foi também demonstrada uma associação estatisticamente significativa entre o genótipo CC do polimorfismo FASL 844 e níveis de PSA elevados. Estes resultados sugerem que o alelo G do polimorfismo FAS 670 poderá reduzir os níveis de sFAS, que resulta de splicing alternativo do gene FAS, evitando assim o efeito inibidor da apoptose desta forma solúvel. Por outro lado, o genótipo CC do polimorfismo FASL 844 parece aumentar a apoptose das células tumorais de carcinoma da próstata, reduzindo os níveis de PSA. Assim, os polimorfismos dos genes FAS e FASL poderão estar envolvidos no desenvolvimento do carcinoma da próstata.

Document Type Master thesis
Language Portuguese
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