Author(s): Palminha, Cátia Alexandra Pêgas, 1990-
Date: 2014
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/15382
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Síndroma de Rett; Mutações genéticas; Adenosina; Expressão génica; Teses de mestrado - 2014
Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2014
A síndroma de Rett (RTT) é uma doença de causa genética que origina disfunção cognitiva severa, epilepsia, atraso no desenvolvimento, perda da funcionalidade das mãos, desenvolvimento de movimentos estereotipados das mãos e dificuldades de interacção social. A RTT é causada, principalmente, por mutações no gene MeCP2 presente no cromossoma X. Em RTT, a sinalização do factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) está comprometida. O BDNF regula a sobrevivência neuronal, diferenciação e plasticidade sináptica como a Potenciação a Longo Prazo, aceita como a base neurofisiológica de aprendizagem e memória. O aumento da sinalização de BDNF seria um avanço importante, mas tem sido dificultado devido à dificuldade de administrar BDNF no Sistema Nervoso Central. Por outro lado, Adenosina é um neuromodelador que actua principalmente via receptor A1 e A2A através de acções inibitórias e excitatórias, respectivamente, que tem sido apontado como agente antiepiléptico devido ao seu papel neuroprotector. A activação do receptor A2A potencia as acções sinápticas do BDNF em animais saudáveis. Deste modo, a exploração quer da facilitação das acções do BDNF resultantes da activação de receptores A2A quer dos efeitos inibitórios benéficos provocados por agonistas dos receptores A1 vistos em modelos de epilepsia, seria uma abordagem terapêutica interessante em RTT. Animais MeCP2 Knockout (KO) (B6.129P2 (C) -Mecp2tm1.1Bird/J) foram usados para a caracterização dos receptores A1 e A2A quer funcional quer molecularmente. Verificámos que o sistema adenosinérgico está comprometido no modelo RTT com a possível redução dos níveis de adenosina e consequente diminuição do tónus adenosinérgico inibitório via A1R que, deste modo, contribui para a susceptibilidade epiléptica em RTT. Os nossos resultados favorecem a um aumento de expressão dos receptores A2A e embora a quantificação proteica não revelar a mesma tendência. Em conclusão, aumentando a actividade mediada pelo receptor A1 seria possível prevenir a excitabilidade patológica e susceptibilidade epiléptica. Por outro lado, a activação dos receptores A2A poderia evitar disrupção das acções do BDNF e exercer potencial papel benéfico na cognição.
Rett syndrome (RTT) is the main cause of intellectual disability in females, causing severe cognitive dysfunction, epilepsy, stereotypical movement of the hands, and it is triggered mainly by mutations in the X-linked MeCP2 gene. In RTT, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) signaling is impaired. BDNF regulates neuronal survival, differentiation and synaptic plasticity such as long-term potentiation (LTP), accepted as the neurophysiological basis for learning and memory. The increase of BDNF signaling would be a significant breakthrough, but has been hampered by the difficulty to administer BDNF to the central nervous system. On the other hand, Adenosine is a neuromodulator that acts mainly through A1 and A2A receptors through inhibitory and excitatory actions, respectively, and has been pointed as antiepileptic due to its neuroprotective role. The activation of A2AR potentiates BDNF synaptic actions in healthy animals. Therefore, the exploration of whether the activation of A2AR facilitates BDNF action simultaneously with the inhibitory benefits of agonists of A1R seen in epilepsy models could be an interesting therapeutic approach in RTT. MeCP2 Knockout (KO) (B6.129P2 (C)-Mecp2tm1.1Bird/J) animals were used for molecular and functional characterization of A1 and A2A receptors. We found that adenosinergic system is compromised in the RTT model with a possible reduction on adenosine levels and a consequent decrease of inhibitory adenosinergic tonus via A1R contributing for the epileptic susceptibility in RTT. Our results favor an increase in A2AR mRNA expression. In conclusion, the increase in A1R activity would prevent pathological excitability and epilepsy susceptibility. On the other hand, activation of A2AR, could bypass the impairment of BDNF actions and exert potential benefic effects on cognition.
