Carotid sinus nerve resection: therapeutic tool for the treatment of type 2 diabetes

• Author(s): Melo, Bernardete Sofia de Freitas, 1988-
• Date: 2014
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/15707
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Diabetes Mellitus Tipo 2; Resistência à insulina; Teses de mestrado - 2014
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese
• Advisor(s): Vicente, Asdrid Moura; Conde, Sílvia
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2014

Nas últimas décadas, tem ocorrido um aumento na prevalência de doenças metabólicas e cardiovasculares, o que representa um problema de saúde alarmante. Assim, é necessário esclarecer os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a estas, de forma a desenvolver novas intervenções terapêuticas. Os corpos carotídeos (CBs) são quimiorrecetores periféricos que têm como principal estímulo, a hipóxia, tendo sido propostos como sensores de glucose, implicados no controlo da homeostasia energética. Recentemente, foi descrito que a disfunção destes está envolvida na génese da resistência à insulina e da hipertensão arterial. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi estudar a abolição da atividade do CB como uma possível intervenção terapêutica para a reversão da resistência à insulina e da hipertensão. Para isso, foram utilizados dois modelos animais, submetidos a dietas hipercalóricas, o modelo de dieta rica em sacarose (HSu), que é um modelo magro de resistência à insulina e hipertensão, e o modelo de dieta rica em lípidos (HF), que é um modelo combinado de obesidade, resistência à insulina e hipertensão, e que foi mantido numa dieta rica em lípidos. A abolição da atividade do corpo carotídeo foi realizada através da ressecção do nervo do seio carotídeo (CSN). Parâmetros como sensibilidade à insulina, glicemia em jejum, níveis plasmáticos de insulina, variação de peso e gordura, perfil lipídico, níveis de ácidos gordos livres e expressão do recetor de insulina e dos transportadores de glucose Glut4 e Glut2, foram avaliadas. Observou-se que as dietas hipercalóricas alteraram os parâmetros acima mencionados. No entanto, a ressecção do CSN restaurou completamente a sensibilidade à insulina, a glicemia em jejum e os níveis de insulina plasmática. Para além disso, também impediu o ganho de peso nos animais submetidos às dietas hipercalóricas, levando a uma diminuição da gordura total e visceral e a um melhor perfil lipídico. Além disso, a desnervação do CB levou, também, a um restauro dos níveis de recetor de insulina e de Glut4 no músculo-esquelético, e dos níveis de Glut2 no fígado. Em conclusão, este estudo demonstrou que a abolição da atividade do CB pode ser utilizada como uma potencial intervenção terapêutica, destacando a importância do desenvolvimento de estratégias para reduzir a sobreactivação deste em doenças metabólicas.

In the last decades there has been a dramatic increase in the prevalence of metabolic and cardiovascular diseases. This increase represents an alarming health problem urging quick clarification of the pathophysiological mechanisms that underlie these diseases in an attempt to develop therapeutic interventions. Carotid bodies (CB) are peripheral chemoreceptors whose main stimulus is hypoxia, and it was proposed that they can act as glucose sensors implicated in energy homeostasis control. Recently we have described that CB dysfunction is involved in the genesis of insulin resistance (IR) and hypertension (HT). Thus, the main goal of this project was to investigate if the abolishment of CB activity can be a potential therapeutic intervention to reverse IR and HT. For that, we have used 2 pathological animal models, the high fat (HF) and the high sucrose (HSu) model. Abolishment of CB activity was performed through the resection of CB sensitive nerve, the carotid sinus nerve (CSN.) Insulin sensitivity, fasting plasma glucose and insulin levels, weight and fat variation, lipid profile, plasma free fatty acids (FFA) levels, insulin receptor expression and glucose transporters Glut4 and Glut2 expression, were evaluated in controls and in pathological animal models. We have observed that hypercaloric diets altered the parameters above mentioned. However, CSN resection completely restored insulin sensitivity, fasting plasma glucose and plasma insulin levels. Additionally, it also prevented additional weight gain in rats submitted to hypercaloric diets, leading to a decrease in total and visceral fat and to a better lipid profile. Furthermore, CSN denervation also restored IR and Glut4 levels in skeletal muscle and Glut2 levels in liver. In conclusion, this study demonstrated that the abolishment of CB activity can be used as a potential therapeutic intervention, highlighting the importance of developing strategies to reduce CB overactivity in metabolic diseases.