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Novos inibidores de AChE com propriedades antioxidantes, como potenciais anti-neurodegenerativos: design, síntese, avaliação físico-química e biológica

Author(s): Sabino, Ivan Dário Monteiro

Date: 2014

Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/15949

Origin: Repositório da Universidade de Lisboa

Subject(s): Doença de Alzheimer; Acetilcolinesterase; Donepezil; Docking; Inibidores de AChE; Capacidade antioxidante; Teses de mestrado - 2014


Description

Com o objectivo de encontrar nova terapia inovadora contra a doença de Alzheimer (DA), este projecto centrou-se no desenvolvimento e estudo de novos compostos bifuncionais com propriedades de anti-acetilcolinesterase e antioxidantes. No design dos novos compostos, o fármaco donepezil foi usado como modelo estrutural de forma a promover naqueles a interação com o centro activo do acetilcolinesterase (AChE). Assim, optou-se por incluir um grupo derivado do ácido cafeico, o qual pode conferir propriedades antioxidantes, e um grupo benzotiazole, para promover a capacidade de reconhecimento do péptido β-amilóide. Estes dois grupos funcionais foram ligados entre si através de um espaçador, geralmente derivado de um aminácido. Através de programas de modelação molecular, desenharam-se os compostos alvo, fazendo o docking AChE–ligando de modo a prever in silico as interacções estabelecidas pelas moléculas candidatas com aquele enzima. Os compostos mais promissores foram sintetizados, e foram posteriormente avaliados relativamente à sua capacidade inibitória do AChE. Foram observadas actividades na gama micromolar, com valores de IC50 entre 163 e 11.7 μM, tendo o composto 9, com um espaçador aromático, apresentado os melhores resultados. Estudou-se ainda a capacidade antioxidante dos compostos sintetizados, verificando-se que os compostos mono-metilados na posição meta do grupo cafeico (matendo livre o grupo para-hidroxilo) são scavengers de radicais livres mais eficientes do que os dimetilados, logo com maior poder antioxidante. Os resultados mostraram o composto 9 como sendo o mais antioxidante, com EC50 de 41.4 μM. Em suma, pode concluir-se ter sido desenvolvida uma estratégia inovadora na procura de compostos bi-funcionais com propriedades que visam bloquear duas vias independentes que contribuem para a fisiopatologia da DA. Alguns dos novos inibidores, preparados através de uma estratégia sintética simples, de dois passos, demonstraram possuir as propriedades desejadas, sendo por isso novos compostos-líder com potencial no desenvolvimento de futuras drogas contra aquela patologia.

Aiming at finding new innovative therapies against Alzheimer’s disease (AD), this project was focused on the development and study of new bi-functional compounds with antiacetylcholinesterase and antioxidant properties. For designing the new compounds, the drug donepezil has been used as a structural model, in order to ensure their ability to interact with the acetylcholinesterase (AChE) active site. Hence, we have decided to include a group deriving from the caffeic acid, which has antioxidant properties, and a benzothiazole group, thus promoting their ability for recognizing β-amyloid peptides. These two functional groups were linked through a spacer, usually derived from an amino acid. The target compounds were designed with the aid of molecular modeling tools, by performing the AChE–ligand docking, in order to predict in silico the interactions formed by the candidates with the enzyme. The most promising compounds have been synthesized, and then evaluated on their ability to inhibit AChE. These studies have shown activities in micromolar range, with IC50 values between 163 and 11.7 μM; compound 9, having an aromatic spacer, presented the best result. The antioxidant activity of these compounds has also been evaluated. It was observed that the mono-methylated compounds at the meta-position of the caffeic moiety (keeping free the para-hydroxyl group) are more efficient free radical scavengers than the dimethylated ones, thus being more potent antioxidants. These results have shown compound 9 as the most antioxidant among all tested, with EC50 value of 41.4 μM. In summary, it can be concluded that a new innovative strategy has been developed, seeking for bi-functional compounds with properties targeting two independent pathways towards AD. Some of the new inhibitors, prepared by a two-step synthetic strategy, have demonstrated some of the sought properties, and this makes them new lead compounds, with potential in the future development of drugs against that pathology.

Tese de mestrado em Bioquímica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2014

Document Type Master thesis
Language Portuguese
Advisor(s) Serralheiro, Maria Luísa, 1957-; Seabra, Maria Amélia Loureiro dos Santos
Contributor(s) Sabino, Ivan Dário Monteiro
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