Rearranjos subteloméricos em doentes com atraso mental idiopático

• Author(s): Ávila, Madalena Salgado
• Date: 2009
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/3318
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Atraso mental; Teses de mestrado - 2009
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese
• Advisor(s): Cordeiro, Isabel; Cyrne, Maria Luísa Santos de Sousa, 1954-
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de mestrado, Bioquímica Médica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2009

O atraso mental é uma condição decorrente de diversas causas, com uma prevalência de 1 a 3% na população em geral. Em cerca de metade dos casos, porém, a sua etiologia é desconhecida. Estudos recentes indicam que aproximadamente 5% dos indivíduos com atraso mental idiopático apresentam alterações submicroscópicas ao nível das regiões subteloméricas dos cromossomas, sendo que se encontram descritas taxas de detecção até 23%, consoante os critérios clínicos aplicados na selecção dos doentes. Os telómeros são regiões terminais dos cromossomas eucarióticos, compostos por repetições ricas em TG. Na região adjacente a estas repetições situam-se famílias complexas de DNA repetitivo, as sequências subteloméricas. Apresentam um alto nível de homologia entre si e podem estender-se por várias centenas de kilobases. Estes aspectos estruturais dos subtelómeros aumentam a probabilidade de emparelhamentos não homólogos, que poderão desencadear acontecimentos de troca de material e desequilíbrio de dosagem genica. Por outro lado, os subtelómeros são ricos em pseudogenes e genes transcricionalmente activos. Assim, é de prever que um desequilíbrio da dosagem genica ou alterações de expressão causados por rearranjos estruturais nestas regiões, se manifestem num efeito fenotípico marcado relativamente a outras anomalias de maior extensão. O presente projecto consiste no estudo de um conjunto de indivíduos com fenotipoespecífico (n=197) do ponto de vista da análise citogenética (exclusão de cariotipoanormal) e hibridação in situ por fluorescência, utilizando sondas específicas para as regiões subteloméricas de todos os cromossomas (FISH-T), excepto os braços curtos dos acrocêntricos. A avaliação clínica para selecção dos indivíduos inclui parâmetros de ponderação como o atraso mental moderado a severo, microcefalia, facies dismórfico, outras dismorfias não faciais e história familiar de atraso mental, levando em consideração os critérios de DeVries.Na população estudada a taxa de detecção de casos anormais foi de 3,5% (7 em 197), enquadrando-se no intervalo esperado referido na bibliografia. Discute-se a implementação de um método alternativo, a MLPA, do qual se apresentam resultados preliminares, visando a substituição do método de FISH actualmente usado na rotina. .

Mental retardation (MR) is a condition present in about 3% of the general population. There may be several underlying causes, but in half the cases, these remain unknown. Recent studies reveal that 5% of patients with MR show submicroscopic anomalies in subtelomeric regions of chromosomes. Some studies state detection rates up to 23%depending on clinical criteria for selection of probands. Telomeres are the terminal regions of eucariotic chromosmes, rich in TG repeats. In the adjacent region lie complex families of repetitive DNA, the so-called subtelomeric sequences. These can be several hundred kilobases long and present a high level of homology. Non homologous pairing of chromosomes is higher due to telomeric structure, and a possible cause of recombination or chromosomal imbalance. In addition, subtelomeric regions are rich in pseudogenes and transcriptionally active genes: gene dosage effects or regulatory phenomena caused by structural rearrangements in these regions are likely to have remarkable phenotypic consequences. This study aims to test a population of 197 patients with mental retardation and dysmorphic features/congenital anomalies by fluorescent in situ hybridization (FISH),following a normal karyotype result. Specific probes for all subtelomeric regions are used except for the short arms of acrocentric chromosomes. Selection of probands followed a checklist including moderate to severe MR, micro/macrocephaly, dysmorphic features and relevant family history. A detection rate of 3.5% was obtained, consistent with the expected values referred in the literature. An alternative method to FISH is discussed, and MLPA preliminary results are presented, as the first step to validate its application as routine procedure.