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Cytoreductive surgical treatment of pleural mesothelioma

Author(s): Costa, Márcia Filipa Martinho

Date: 2012

Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/7958

Origin: Repositório da Universidade de Lisboa

Subject(s): Malignant pleural mesothelioma; Tumor model; Swine; Magnetic resonance imaging; Radiofrequency ablation; Ultrasound; Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery; Teses de mestrado - 2012


Description

Malignant mesothelioma is a rare type of tumor that carries poor prognosis, being the life expectancy generally less than one year after diagnosis. Mesothelioma affects primarily the mesothelium that covers the lungs, but it can also affect the heart, abdomen and other organs. The most common approach to the cytoreduction of the primary tumor is surgery, but the majority of mesothelioma patients cannot tolerate it. Ablative procedures, such as the ones that use radiofrequency or ultrasound waves, become an attractive approach since they are much less invasive. In both cases, ablation is achieved by increasing the tissue temperature to over 60ºC, leading to cell death almost instantly. In the first case, however, the heat generated from a high frequency alternating current is used to ablate the damaged tissue, while in the second case the heat source is an ultrasound beam focused through a transducer completely external to the patient. The objective of this study was to determine and to compare the feasibility of transcutaneous and percutaneous mesothelioma debulking with Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound Surgery (MRgFUS) and Radiofrequency Ablation (RFA), respectively, in a porcine model of mesothelioma. The tumor model was developed through the injection of a human mesothelioma cell line (MSTO-211H) in the right lower hemithorax of 13 Yorkshire pigs. Pigs were imaged using Magnetic Resonance Imaging (MRI) every 4 weeks post-inoculation. In T2-wighted MRI pulse sequences, signs of pleural effusion, presence of adhesions and an increase in diaphragm thickness were observed in several animals, then confirmed during post-treatment necropsy procedure. Five pigs were treated with RFA (guided by fluoroscopy imaging), while other four animals were treated with MRgFUS. The ablation areas obtained with both techniques were approximately the same, but MRgFUS has the advantage of being a non-invasive technique. Furthermore, treatment planning was more accurate since the position of the target areas were confirmed right prior to the treatment through MRI, which it was not possible with fluoroscopy imaging before RFA. With this study, we were able to create a successful mesothelioma tumor model in pigs and study its characteristics in-vivo using MRI and post-mortem during necropsy. Furthermore, it was possible to prove the feasibility to both techniques, as well as to investigate the best parameters to apply them in large animal.

Mesotelioma pleural maligno (MPM) é um tipo de neoplasia rara que afecta a pleura, ou seja, a membrana que reveste os pulmões. A principal causa epidemiológica desta doença é a exposição a asbesto, também conhecido como amianto. Apesar das restrições impostas à utilização deste material nos anos 70, o período de latência da doença varia entre 20 e 50 anos o que significa que o pico de casos de MPM está previsto entre 2010 e 2020, podendo ocorrer até 2050 em alguns países. Para além do alargado período de latência, esta neoplasia é também agressiva com um tempo de sobrevivência médio inferior a um ano, mesmo com um tratamento adequado. As terapias convencionais para tratamento de cancro, como a quimioterapia e radioterapia, não têm demostrado resultados satisfatórios. Mais recentemente, uma terapia multimodal tem sido adoptada em que a redução do tumor primário é efectuada através de dois tipos de cirurgia, pleurectomia / decorticação ou pneumonectomia extrapleural. À cirurgia é associada quimioterapia ou radioterapia, para remover as margens do tumor primário que não tenham sido completamente extraídas e também para tratamento de metástases que se tenham desenvolvido noutros órgãos. Um problema, contudo, com este tipo de terapia é que a grande maioria dos pacientes quando diagnosticados apresentam já um estado de saúde muito debilitado, que não lhes permite suportar procedimentos cirúrgicos tão agressivos. Deste modo outras opções para a redução primária do tumor têm sido exploradas. No contexto deste projecto, serão abordadas as ablações percutânea por radiofrequência e transcutânea por ultra-sons (US) focalizados. A técnica de ablação por radiofrequência consiste na introdução de um eléctrodo no paciente, percutaneamente, ate alcançar a lesão a ser tratada. Este eléctrodo é ligado a um gerador de corrente de radiofrequência, que é transportada até à lesão, provocando a vibração das moléculas de água neste tecido. Este movimento de vibração leva á deposição de energia e, consequentemente, a um aumento da temperatura do tecido. Quando a temperatura aumenta acima dos 60ºC, ocorre a desnaturação das proteínas celulares e as células morrem, num processo denominado de coagulação necrótica. O tratamento é, geralmente, guiado através de técnicas de imagiologia médica, como ultra-sons, tomografia computorizada (TC) e Ressonância Magnética (RM). Esta técnica tem sido comummente utilizada para o tratamento de tumores no fígado (carcinoma hepatocelular). A terapia por ultra-sons focalizados de alta frequência, por outro lado, tal como a denominação sugere, utiliza ondas de ultra-sons para obter a deposição de calor no tumor e, consequentemente, aumentar a temperatura no tecido. Tal como no caso da ablação por radiofrequência, quando as temperaturas obtidas são acima dos 60ºC, é possível obter-se a morte das células cancerígenas. O tratamento é, geralmente, guiado por US e RM. A grande vantagem deste método é que o transdutor que transfere a energia para a lesão é completamente externo ao paciente e este é, portanto, considerado um tratamento não invasivo. Em 2004, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a aplicação de ultra-sons focalizados no tratamento de fibróides uterinos, utilizando um sistema desenvolvido pela empresa Insightec (Israel), que utiliza RM para planear e guiar o tratamento. Na Europa a Comissão Europeia aprovou o uso dos equipamentos Phillips Sonalleve MR-HIFU e Haifu JC. O principal objectivo deste estudo é comprovar a exequibilidade de aplicar as técnicas anteriormente mencionadas no tratamento do mesotelioma pleural induzido em porcos e comparar os resultados entre as duas terapias. No total, a doença foi induzida em onze animais, sendo que dois deles não receberam qualquer tratamento, pois eram animais de controlo para avaliar o desenvolvimento do tumor. Cinco animais foram tratados através da terapia de ablação por radiofrequência e quatro porcos foram tratados recorrendo a ulta-sons focalizados. O estudo foi efectuado no Departamento de Radiologia da Universidade da Virgínia. A indução da neoplasia foi efectuada recorrendo a uma linhagem de células humanas de msotelioma, MSTO-211H. As células foram injectadas na cavidade torácica dos animais (porcos da raça Yorkshire), previamente imunossuprimidos com ciclosporina (Gengraf), perto da base do pulmão direito. Os animais receberam diferentes quantidades de células, variando entre 6x106 e 13x106 células. Para mimetizar o aparecimento de metástases provocadas por este tipo de tumor, as células foram ainda injectadas no lobo direito do fígado dos animais, à excepção dos animais de controlo. A inoculação foi guiada através de imagens de fluoroscopia. Imagens de RM (scanner de 1.5 T, Avanto, Siemens) foram adquiridas anteriormente à inoculação e, posteriormente, a cada quatro semanas, para avaliar o aparecimento de sinais de MPM, até à data da eutanásia ou tratamento. O período decorrido desde a inoculação até ao tratamento foi variável entre porcos, num mínimo de 8 semanas e máximo de 16 semanas. Para a ablação por radiofrequência um eléctrodo expansível (2.0 cm de diâmetro e 15 cm de comprimento, LeVeen), ligado a um gerador com capacidade até 200 W (Boston Scientific). O tratamento foi guiado através de imagens de fluoroscopia. Os tratamentos de ablação por radiofrequência foram efectuados em ambos os lados e no fígado, sendo aplicados diferentes valores de potência para cada animal. A duração dos tratamentos foi também variável. Os animais foram eutanizados no final do tratamento. Para os tratamentos com ultra-sons focalizados, foi utilizado o equipamento da Insightec anteriormente mencionado, utilizado na prática clínica para tratar fibróides uterinos. Os animais foram tratados no Focused Ultrasound Center da Universidade da Virgínia. Dado nenhum outro estudo de ultra-sons focalizados aplicados ao tratamento de mesotelioma ter sido efectuado (no nosso conhecimento), foi efectuado um escalamento da energia acústica depositada ao longo do tratamento dos animais. Cada animal foi tratado em apenas um lado da pleura e no fígado. Os animais foram eutanizados no final do tratamento. Ao longo do período de desenvolvimento da doença, o sinal mais comum de mesotelioma foi a presença de efusão pleural, caracterizada por áreas hiper-intensas nas sequências ponderadas em T2. Outro sinal também associado à neoplasia foi o aumento da espessura do diafragma, devido ao aumento do esforço dos animais para respirar. Apesar de não terem sido detectadas massas tumorais, na maioria dos animais eram observáveis adesões pleurais. Durante a necropsia, a maioria dos porcos revelou adesões pleurais, embora em diferentes graus de desenvolvimentos, bem como o aumento do espessamento do diafragma. No entanto, em apenas dois porcos foi verificada a presença de fluido, provavelmente porque após os tratamentos o fluido evaporou. As zonas de ablação obtidas após o tratamento por radiofrequência na pleura tinham um tamanho variável entre 2 cm e 3 cm, com uma forma aproximadamente circular tal como expectável pelo design do eléctrodo. O tratamento era mais facilmente completado no lado direito, mas em ambos os lados as zonas de ablação correspondiam à área inicialmente escolhida pata ser tratada. No fígado, no entanto, havia uma distância superior a 10cm entre a lesão e a zona de ablação. Nos tratamentos com ultra-sons focalizados, as áreas de ablação tinham um tamanho variável entre 2 e 3 cm. Todos os tratamentos foram concluídos sem haver grande dispersão do feixe, sendo que em apenas um porco o feixe teve que ser ajustado para evitar a reflexão do mesmo pelas costelas. Em 3 dos 4 porcos tratados, contudo, foram verificadas queimaduras. No entanto, diversos estudos propuseram já mecanismos para evitar este tipo de lesão, sendo que para estudos futuros medidas devem ser adoptadas para evitá-los. Comparativamente à ablação por radiofrequência, esta técnica permitiu obter lesões de tamanho semelhante, sendo o tempo de tratamento, aproximadamente, o mesmo e evitando recorrer a incisões. Em resumo, com este projecto foi possível desenvolver um modelo de mesotelioma eficaz, em porcos, bem como acompanhar a sua evolução e caracterizá-lo. Foi ainda possível demonstrar a exequibilidade das terapias ablativas, obtendo lesões de tamanho aproximadamente igual com ambos os tratamentos, sendo que a ablação por ultra-sons focalizados apresenta a clara vantagem de ser um tratamento não-invasivo.

Tese de mestrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012

Document Type Master thesis
Language English
Advisor(s) Mata, Jaime; Soares, Eduardo Ducla, 1944-
Contributor(s) Costa, Márcia Filipa Martinho
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