Author(s): Fernandes, Carolina Campanha
Date: 2012
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/8033
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Fibrose cística; Xénon-129 hiperpolarizado; Espectroscopia por ressonância magnética; Ventilação; Absorçãoe/ou troca de gases; Teses de mestrado - 2012
Tese de mestrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012
Cystic fibrosis (CF) is a genetic disorder in which the defective gene causes the production of unusually thick and viscous mucus that builds-up in the airways, leading to impaired ventilation and infection of lung structures. Currently, there is a lack of methods capable of routinely assessing, in a regional manner, basic physiological processes that occur in the lung, such as pulmonary gas uptake-exchange. The technique described in this study makes use of hyperpolarized Xenon-129 (HP Xe-129) gas and chemical shift imaging (CSI), for non-invasively obtaining three dimensional regional characterization of gas ventilation, and gas uptake-exchange in lung tissue and in red blood cells (RBC). Here the feasibility of this method is demonstrated for evaluating Xe-129 distribution in multiple lung compartments in subjects with CF and in healthy subjects. CSI maps of HP Xe-129 as gas in the airspaces and dissolved in lung tissue and in the RBC were generated for each slice of each subject. The ratio of gas dissolved in the tissue to that dissolved in the RBC was also obtained, allowing us to infer about pulmonary membrane thickness. The results demonstrated that healthy subjects presented uniform ventilation and gas uptake-exchange in the lung parenchyma and in the RBC. On the other hand, multiple regional defects were observed in all lung compartments in the CF population, indicating that current CSI map resolution is sufficient to detect focal disease. Xe-129 CSI quantification was capable of clearly distinguishing CF from healthy population. CF subjects presented a higher tissue/RBC ratio, probably due to inflammation of the lung tissue walls. The preliminary data presented here let us hypothesize that this technique is able to provide, in a single short breath-hold, detailed physiological information, with potential to detect small changes in the progression of various pulmonary diseases.
Fibrose cística é a doença hereditária mais comum e fatal que afecta a população caucasiana. Esta patologia é causada por mutações no gene que codifica a proteína responsável pela produção do suor, sucos digestivos e muco. Geralmente, mutações neste gene provocam um transporte anormal de iões através do epitélio das vias aéreas, causando a produção de muco excessivamente espesso e viscoso. Em vez de servir como lubrificante, o muco obstrui as vias áreas, dificultando a ventilação e levando ao desenvolvimento de infecções crónicas. A natureza viscosa deste muco também afecta o sistema digestivo, uma vez que obstrui o pâncreas, impedindo que as enzimas cheguem aos intestinos. Estima-se que, a nível mundial, cerca de 70,000 crianças e jovens adultos sejam afectados pela fibrose cística, com 30,000 casos apenas nos Estados Unidos da América. A fibrose cística é tipicamente diagnosticada na infância e a actual esperança média de vida encontra-se, aproximadamente, nos 37 anos. Actualmente, grande parte dos métodos para diagnóstico e monitorização de doenças pulmonares fornecem apenas uma medida global da função pulmonar, como ocorre no caso da espirometria. Por outro lado, a maioria das técnicas de imagiologia, usadas para avaliar as alterações morfológicas das vias áreas e parênquima pulmonar, dão informação a nível regional, mas requerem o uso de radiação ionizante. Este factor é altamente indesejável, considerando a necessidade da realização frequente de exames na população pediátrica, que é mais sensível às propriedades carcinogénicas da radiação ionizante. Hélio-3 e Xénon-129 hiperpolarizados têm sido usados como agentes de contraste em ressonância magnética durante mais de uma década, possibilitando a geração de imagens do sistema respiratório, através desta técnica. O facto de não envolverem radiação ionizante torna a utilização destes gases para monitorização de doenças pulmonares muito apelativa. Apesar do uso de Xénon-129 ter sido limitado pela reduzida intensidade de sinal que gerava em ressonância magnética em comparação com o Hélio-3, o seu custo reduzido devido à sua abundância natural e as recentes melhorias nas técnicas de polarização fazem com que este gás seja fortemente considerado para uso em imagiologia médica. Todavia, a propriedade mais atraente do Xénon-129 é a sua solubilidade em tecidos que contenham água e lípidos, permitindo que se difunda facilmente através das membranas celulares. Uma vez inalado, a maior parte do Xénon-129 permanece sob forma de gás nos alvéolos, enquanto 1 a 2% dissolve-se no parênquima pulmonar e nos glóbulos vermelhos do sangue. Dado que a frequência de ressonância do Xénon-129 é fortemente influenciada pelo meio, um desvio químico ocorre para este gás em diferentes compartimentos pulmonares: a frequência do Xénon-129 dissolvido no tecido e nos glóbulos vermelhos é desviada de cerca de 200 partes por milhão da frequência do Xénon-129 sob forma de gás, tornando possível diferenciar as fases gasosa e dissolvida, através de espectroscopia. Deste modo, a quantidade relativa de Xénon-129 em cada compartimento pode ser deduzida através da frequência e integral do sinal gerado. A técnica descrita neste trabalho é denominada de 3D SB-CSI (imagiologia tridimensional por desvio químico numa inalação) e foi desenvolvida pelo grupo do Departamento de Radiologia e Imagiologia Médica da Universidade da Virgínia. A 3D SB-CSI combina o uso de Xénon-129 hiperpolarizado com espectroscopia por ressonância magnética para obter, numa só inalação, informação regional acerca da distribuição de gás nos alvéolos e da absorção e/ou troca do mesmo pelo tecido e glóbulos vermelhos. A implementação desta técnica tem como finalidade a detecção de alterações fisiológicas que possam ocorrer nível da ventilação, estrutura do tecido ou fluxo sanguíneo derivadas de uma condição patológica. Desta forma, é possível a obtenção de imagens de alta resolução que permitem a avaliação de uma das funções fisiológicas pulmonares mais básicas, de uma forma não-invasiva, não recorrendo ao uso de radiação ionizante. Este estudo teve como objectivo demonstrar a eficácia da 3D SB-CSI para avaliar a distribuição de Xénon-129 nos diferentes compartimentos pulmonares em sujeitos com fibrose cística e em sujeitos saudáveis. Nove estudos clínicos independentes foram realizados em sete voluntários: três saudáveis, três previamente diagnosticados com fibrose cística e um indivíduo fumador passivo, para investigar se a 3D SB-CSI é sensível a outros tipos de doenças respiratórias; um indivíduo saudável e um com fibrose cística foram examinados duas vezes para determinar a repetibilidade da técnica. Mapas de Xénon-129 hiperpolarizado como gás nos alvéolos e dissolvido no tecido e nos glóbulos vermelhos foram gerados para cada sujeito. Foi, igualmente, obtida a razão entre o gás dissolvido no tecido e nos glóbulos vermelhos, permitindo-nos inferir acerca da espessura da membrana pulmonar, que pode ser aumentada devido aos processos inflamatórios que ocorrem na fibrose cística. Os resultados obtidos demonstraram uma distribuição de Xénon-129 nos alvéolos, tecido e glóbulos vermelhos uniforme, nos indivíduos saudáveis. A 3D SB-CSI também foi capaz de detectar um gradiente de intensidade crescente entre zonas mais anteriores e zonas mais posteriores dos pulmões, possivelmente atribuível ao efeito da gravidade mais acentuado nas zonas dependentes. Estes gradientes fisiológicos são normais e já foram demonstrados em outros estudos em indivíduos saudáveis. Por outro lado, vários defeitos, identificados pela redução ou inexistência de sinal, foram observados nos mapas de todos os compartimentos pulmonares nos sujeitos com fibrose cística, indicando que a actual resolução da imagem é suficiente para detectar alterações regionais. Foi, também, possível detectar a falta de gradiente causado pelo efeito da gravidade num sujeito em estágio mais avançado de fibrose cística. A análise da alteração da espessura da membrana pulmonar com a doença demonstrou ser um método fiável para distinguir os sujeitos saudáveis e os com fibrose cística. Uma menor absorção e/ou troca de gás entre o tecido e os glóbulos vermelhos foi observada nos indivíduos com fibrose cística, provavelmente devido à inflamação da membrana pulmonar. Através o cálculo da razão entre a quantidade de gás dissolvido no tecido e nos glóbulos vermelhos, foi igualmente possível detectar doença no fumador passivo, não detectável na espirometria nem em imagens de ventilação convencionais utilizando Xénon-129. Estes resultados sugerem que a 3D SB-CSI poderá fornecer informação adicional útil para diagnosticar patologias que afectem a absorção e/ou troca de gases, como no caso em que ocorrem alterações ao nível da membrana pulmonar. Esta técnica também demonstrou ser capaz de obter resultados reprodutíveis tanto para a população saudável como para a com fibrose cística. O indivíduo com patologia esteve associado a diferenças médias mais elevadas entre aquisições consecutivas, o que era esperado, dado que sujeitos com doenças pulmonares têm dificuldade em reproduzir os movimentos respiratórios. Os resultados preliminares apresentados neste estudo permitem-nos supor que a 3D SB-CSI é capaz de fornecer informação detalhada ao nível da fisiologia pulmonar, em apenas uma inalação de gás e sem recurso a radiação ionizante. Uma vez que a maioria das técnicas de imagiologia usadas para monitorizar as doenças respiratórias não são recomendadas para a população pediátrica, devido às suas potenciais propriedades carcinogénicas, esta técnica pode tornar-se no método de escolha para avaliação de doenças pulmonares, em particular para o caso de fibrose cística. Com o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento de fibrose cística, surge uma necessidade crescente de um melhor conhecimento da fisiologia pulmonar e mecanismos de progressão da doença. Para além disso, a avaliação da eficácia destas terapias tem sido restringida, devido às limitações dos actuais métodos de monitorização. Uma vez que a maior parte da investigação nesta área tem se focado em estratégias anti-inflamatórias, a implementação da 3D SB-CSI poderá proporcionar um prognóstico mais precoce acerca do efeito do tratamento, já que demonstrou ser sensível a esta condição.
