Caracterização da interacção da galectina-3 e Notch na progressão tumoral

• Author(s): Santos, Sofia Nascimento dos
• Date: 2009
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/1514
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Biologia celular; Ciclo celular; Receptores notch; Teses de mestrado
• Document Type: Master thesis
• Language: Portuguese
• Advisor(s): Bernardes, Emerson; Cyrne, Maria Luísa Santos de Sousa
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de mestrado, Biologia (Biologia Molecular Humana), 2009, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências

A galectina-3 é uma proteína de ligação a ß-galactosídeos presentes em glicoproteínas na superfície celular, regulando o estado de activação da célula. No cancro, galectina-3 participa na promoção do crescimento e desenvolvimento tumoral, na adesão celular, migração, angiogenese, resistência à apoptose e na modulação do ciclo celular. Uma sobreexpressão desta proteína tem sido associada com a transformação maligna, no entanto, tambem uma redução na expressão de galectina-3 tem sido documentada com a progressão tumoral em diversos tipos de cancro. Os receptores Notch são glicoproteínas de superficie celular que possuem estruturas de carbohidratos passiveis de serem reconhecidas pela galectina-3 e cuja activação, modula diversos processos celulares como a diferenciação, proliferação, apoptose, adesão, migração e angiogenese. Na literatura pode encontrar-se que tumores que apresentam uma sobreactivação da via Notch, apresentam níveis de expressão reduzidos de galectina-3. Neste trabalho, e sobre a hipótese de que galectina-3 interage com o receptor Notch, propos-se investigar de que forma galectina-3 poderia modular a via Notch. Os resultados obtidos demonstram que galectina-3 se liga ao receptor Notch em linhas de carcinoma gástrico. Os resultados dessa interação podem estar na origem de, após inibição de galectina-3, se verificar: 1) uma maior expressão do receptor Notch-1 e; 2) maior clivagem do receptor e consequente sobreexpressão de genes dependentes da activação da via Notch. A análise da expressão destas moléculas em tecido tumoral gástrico sugere existir uma correlação inversa entre a expressão de galectina-3 e do receptor Notch-1. Demonstra-se portanto que galectina-3 exerce um papel de regulador negativo sobre a via de activação Notch e, a expressão coordenada das duas moléculas, pode exercer papel fundamental na progressão tumoral.

Galectin-3 is one of the 15 known members of the galectin family of ß-galactoside-binding proteins that binds a wide array of N-glycans-containing glycoproteins on the cell surface, thus regulating activation status of the cell. There is an increasing body of evidence showing that galectin-3 has important functions in several aspects of cancer biology, such as promotion of tumour development and growth, including the promotion of tumour cell adhesion, migration, angiogenesis, apoptosis-resistance and cell-cycle progression. Although galectin-3 overexpression is related to malignant transformation, its expression has been reported to be downregulated with progressive stages in many cancer types. Notch receptors are cell surface glycoproteins whose activation by Notch ligands regulates a variety of cellular processes, such as differentiation, proliferation, apoptosis, adhesion, migration, and angiogenesis. The extracellular domain of Notch receptors possesses several glycans bearing a terminal ß-galactose, which are potential ligands for galectin-3. Based on the literature data, tumours that exhibit strong activation of the Notch pathways, in general, display reduced levels of galectin-3 expression. Therefore, the main goal of this study is to determine whether the status of Notch signaling pathway activation is altered by galectin-3 expression. The results show that galectin-3 binds to the Notch extracellular domain from gastric carcinoma cell lines and, the consequences of such interaction may account for the enhanced Notch receptors expression/activation and for the upregulation of downstream Notch target genes found in galectin-3 knockdown cells. The expression levels of these two molecules in gastric cancer tissues suggest that there is an inverse correlation between the expression of galectin-3 and Notch-1 receptor. In conclusion, galectin-3 exerts down modulatory effects on Notch signaling pathway and, the coordinated expression of galectin-3 and Notch receptors may play an important role in the development of cancer.