Étude des effets photosensibilisés de nouvelles molécules de synthèse : applications potentielles en photochimiothérapie antitumoral cutanée

• Author(s): Silva, João Nuno Maia Rodrigues da, 1973-
• Date: 2011
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/3047
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Dermatologia; Venereologia; Teses de doutoramento (co-tutela) - 2011
• Document Type: Doctoral thesis
• Language: French
• Advisor(s): Morlière, Patrice; Mazière, Jean- Claude; Filipe, Paulo Manuel Leal, 1964-
• Contributor(s): Repositório da Universidade de Lisboa

Description

Tese de doutoramento (co-tutela), Medicina (Dermatologia e Venereologia), Université Picardie Jules Verne, Universidade de Lisboa, 2011

La thérapie photodynamique (PDT) cutanée est utilisée pour traiter les kératoses actiniques, la maladie de Bowen et les carcinomes basocellulaires. Malgré des résultats prometteurs, elle manque d'efficacité pour les lésions profondes et l'amélioration des photosensibilisateurs est d'actualité. Nous avons étudié les propriétés photophysiques et photosensibilisatrices de porphyrines tricationiques substituées. Elles sont fluorescentes et leur état excité triplet a une grande durée de vie et un rendement quantique élevé à l'exception du conjugué poly-S-lysine. L'oxygène singulet est formé quantitativement depuis ce triplet. L’étude chez des kératinocytes cutanés humains hyperproliférants de l'incorporation et de la photocytotoxicité montrent que 3 d'entre eux soutiennent favorablement la comparaison avec la protoporphyrine IX induite par l'acide δ-aminolévulinique (traitement actuel en PDT cutanée). Ils se localisent dans des vésicules d'endo- et pinocytose mais pas dans le noyau ni les mitochondries. La structure de leur chaîne substituée conditionne l'incorporation, la localisation et donc la phototoxicité. Les mécanismes de mort cellulaire étudiés avec le dérivé le plus efficace montrent l'absence de fixation de l'annexine V, d'activation des caspases, de condensation de la chromatine et donc d'apoptose. L'apparition de vésicules LC3-positives dans ces cellules transfectées par GFP-LC3 et la dégradation de p62 démontrent l’implication de l’autophagie dans la photocytotoxicité avec une régulation négative par JNK. En conclusion, ce sont des photosensibilisateurs intéressants nécessitant des études complémentaires dans des modèles cellulaires et animaux.