Author(s): Palma, Elisa
Date: 2011
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/4396
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Cintigrafia; Metástases ósseas; Complexos organometálicos; Tratamento paliativo; Teses de doutoramento - 2011
Tese de doutoramento, Química (Química Inorgânica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011
Novos ligandos bifuncionais do tipo pirazolo diamina contendo grupos mono (L1 - L3) ou bisfosfonato (L4 - L6) foram sintetizados e caracterizados. Estes ligandos foram utilizados para preparar complexos do tipo fac-[M(CO)3(κ3-L)]+ em que: L = L1, M = Re (Re1), 99mTc (Tc1); L = L2, M = Re (Re2), 99mTc (Tc2); L= L4 - L6, M = Re (Re4- Re6), 99mTc (Tc4-Tc6). Os complexos radioactivos foram obtidos com rendimentos e pureza radioquímica elevados (≥ 95 %), tendo sido identificados por comparação dos seus cromatogramas de RP-HPLC com os dos respectivos complexos análogos de Re. Os estudos in vitro de ligação à hidroxiapatite revelaram que os complexos possuíam potencial osteotrópico e os estudos em ratinhos CD-1 confirmaram que todos eram resistentes à transmetalação, transquelatação e oxidação e que, principalmente os que continham a unidade bisfosfonato (Tc4-Tc6), se ligavam ao osso. Os complexos Tc5 e Tc6 foram os que apresentaram melhor perfil biológico em termos de fixação óssea, eliminação e razões osso/órgão não alvo pelo que foram escolhidos para prosseguir estudos noutra estirpe animal. Estudos de biodistribuição em ratinhos Balb-c e as imagens cintigráficas de Tc5 e Tc6 em ratos Sprague-Dawley confirmaram um excelente comportamento biológico para estes complexos, que verificámos ser comparável ou, em alguns casos, melhor do que o encontrado para o composto em utilização clínica 99mTc-MDP, que estudámos nas mesmas condições experimentais. Para explorar a síntese de um complexo trifuncional, tentámos sintetizar um ligando pirazolo-diamina com um composto citostático (docetaxel) e com uma unidade bisfosfonato. Foram obtidos resultados animadores que terão que prosseguir.
New bifunctional ligands comprising a pyrazolyl-diamine backbone for metal stabilization, and a pendant mono (L1 - L3) or bisphosphonate (L4 - L6) group for bone targeting were synthesized. Those ligands allowed the prepararion of complexes of type fac-[M(CO)3(κ3-L)]+ where: L = L1, M = Re (Re1), 99mTc (Tc1); L = L2, M = Re (Re2), 99mTc (Tc2); L= L4 - L6, M = Re (Re4-Re6), 99mTc (Tc4-Tc6). The radioactive species were obtained in high yield and radiochemical purity (≥ 95%), being identified by comparison of their RP-HPLC chromatograms with the corresponding Re surrogates. In vitro hydroxiapatite binding studies revealed that the complexes presented bone seeking potential and the studies carried out in CD-1 mice showed that all complexes were resistant to transmetalation, transquelation and oxidation and, manly those containing a bisphosphonate unit (Tc4 - Tc6), bound to bone tissues. Tc5 and Tc6 showed the best pharmacokinetic profiles in terms of bone uptake, clearance and ratio bone/non targeting organ and for that reason they were chosen to proceed with further studies in another animal model. The biodistribution studies in Balb-c mice and the scintigraphic images of Tc5 and Tc6 in Sprague Dawley confirmed their excellent biological behaviour, comparable or, in some cases, better compared to the one observed for the compound in clinical use 99mTc-MDP, studied in the same experimental conditions. To explore the synthesis of a trifunctional complex, we tried toprepare a pyrazolyl-diamine ligand with a cytostatic compound (docetaxel) and a bisphosphonate unit. The obtained results were encouraging and must be continued.
Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT,SFRH/BD/29527/2006) e projecto PTDC/QUI-QUI/115712/2009
