DNA repair genetic polymorphisms and breast cancer in the Portuguese population

• Author(s): Costa, Sandra Maria Araújo da
• Date: 2007
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/1822/7099
• Origin: RepositóriUM - Universidade do Minho
• Subject(s): 618.19-006
• Document Type: Doctoral thesis
• Language: English
• Advisor(s): Leão, Cecília; Schmitt, Fernando C.
• Contributor(s): Universidade do Minho

Description

Tese de Doutoramento Ciências da Saúde – Ciências Biológicas e Biomédicas

Breast cancer is the leading cause of death among women in developing countries. Approximately 10% of all cases of breast cancer are inherited, exhibiting a familial pattern of incidence, which have been attributable to mutations in high penetrance susceptibility genes, such as BRCA1 and BRCA2. However, these mutations only account to approximately 25% of the families with inherited breast cancer; therefore, identification of genes that are associated with a small or modest cancer risk is an important step to define breast cancer risk. It has been determined that different genetic backgrounds due to the combination of subtle sequence variants or polymorphisms, within low-penetrance genes, can explain the remaining familial and sporadic breast cancer risks. Many environmental factors have been associated with risk of breast cancer development, being sources of a wide range of DNA damage. The cellular response to DNA damage and its ability to maintain genomic integrity by DNA repair are crucial in preventing cancer initiation and progression. Previous studies have suggested an influence of gene variants in different DNA repair pathways regarding their capacity to repair. Therefore, polymorphisms in these genes may contribute to breast cancer susceptibility. The general aim of this thesis was to understand the association of different polymorphisms ( XRCC1 Arg399Gln, XPD Lys751Gln, RAD51 G135C, XRCC3 Thr241Met, TP53 Arg72Pro and TP53 PIN3 Ins16bp) belonging to the DNA damage signalling and repair mechanisms with breast cancer susceptibility, in familial and sporadic breast cancer, in the Portuguese population. Furthermore, we intended to characterize the protein expression profiles of the most relevant polymorphisms found in breast cancer patients and human breast cancer cell lines, correlating the protein expression profile with the polymorphic status. Our findings identified RAD51 G135C polymorphism as a real risk modifier in familial breast cancer cases. Furthermore, we pointed out that XRCC1 Arg399Gln and XRCC3 Thr241Met polymorphisms as important biomarkers to sporadic breast cancer susceptibility. Moreover, our results also showed that TP53 PIN3 A2 allele in a haplotype combination confer increased breast cancer susceptibility among women carriers of FH of the disease. According to our findings from the association between the polymorphism and the clinicalpathological parameters from breast cancer patients, we clearly underlined the role of XRCC1 Arg399Gln and RAD51 G135C polymorphisms in the prediction of breast tumor aggressiveness and patients’ survival. Furthermore, our results suggested TP53 Arg72Pro and PIN3 Ins16bp polymorphisms as predictive factors of presence of lymph node metastases. Additionally, we demonstrated that XRCC1, XRCC3 and P53 expressions did not correlate with the respective genetic polymorphisms analysed, in breast cancer patients and in human breast cancer cell lines.

O cancro da mama é a principal causa de morte por cancro em mulheres em todo o mundo. Aproximadamente 10% de todos os cancros da mama exibem um padrão de incidência familiar, tendo este sido atribuído a mutações em genes de susceptibilidade de elevada penetrância, tal como o BRCA1 e BRCA2. No entanto, dados mais recentes têm demonstrado que mutações nestes genes contribuem apenas para cerca de 25% das doentes com história familiar de cancro da mama. Assim, a identificação de genes que possam estar associados a um risco pequeno ou moderado para cancro torna-se uma etapa importante na determinação de mais factores de risco para cancro da mama. Com o conhecimento de que dispomos, é perceptível que a existência de diferentes padrões genéticos, devido à combinação de pequenas alterações em determinados genes, designados de genes de susceptibilidade de baixa penetrância, possa explicar a diferente susceptibilidade para os restantes casos de cancro familiar da mama e para os casos da mama esporádicos. Além disso, muitos factores ambientais têm também sido associados com uma maior risco de desenvolvimento de cancro da mama, produzindo uma vasta gama de lesões no DNA. A resposta das células aos danos no DNA e a sua capacidade para manter a integridade genómica, através da reparação de DNA, é crucial para prevenir a iniciação e progressão do cancro. Trabalhos prévios têm sugerido uma forte associação de níveis elevados de danos no DNA e menor capacidade de reparação. Deste modo, polimorfismos nestes genes podem contribuir para a susceptibilidade para cancro da mama. O objectivo geral desta tese foi compreender a associação de alguns polimorfismos genéticos em genes de reparação de DNA ( XRCC1 Arg399Gln, XPD Lys751Gln, RAD51 G135C, XRCC3 Thr241Met, TP53 Arg72Pro e TP53 PIN3 Ins16bp) e a susceptibilidade para cancro da mama, familiar e esporádico, na população Portuguesa. Além disso, caracterizou-se o perfil de expressão proteica dos polimorfismos identificados como relevantes para risco de cancro da mama, numa série de pacientes com a doença, bem como em linhas celulares humanas de cancro da mama, correlacionando com o respectivo perfil polimórfico. Os nossos resultados mostraram o polimorfismo RAD51 G135C como um importante modificador de risco para cancro da mama familiar. Adicionalmente, nós identificámos os polimorfismos XRCC1 Arg399Gln e XRCC3 Thr241Met como relevantes biomarcadores na susceptibilidade para cancro da mama esporádico. Este trabalho indicou também que uma combinação haplotípica do alelo TP53 PIN3 A2 conduz a um aumento do risco para cancro da mama familiar. Quando se relacionaram a presença destes polimorfismos com parâmetros clínico-patológicos numa série de carcinomas da mama, verificou-se que os polimorfismos XRCC1 Arg399Gln e RAD51 G135C claramente desempenham um papel na previsão da agressividade do tumor e sobrevivência dos doentes. Além disso, este estudo sugeriu os polimorfismos no gene TP53, Arg72Pro e PIN3 Ins16bp, como factores na previsão de metástases nos gânglios linfáticos. Por ultimo, demonstrou-se ainda que a expressão proteica da XRCC1, XRCC3 e P53 não se correlacionava com o respectivo polimorfismo estudado, nem em pacientes com cancro da mama nem em linhas celulares humanas de cancro da mama.

Fundação Luso-Americana para o Desenvolvimento (FLAD)

Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) com a referência SFRH/BD/9758/2003.