Autor(es): Lemos, Carla Alexandra Ribeiro Cerqueira de
Data: 2015
Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10284/5320
Origem: Repositório Institucional - Universidade Fernando Pessoa
Assunto(s): Telómero; Telomerase; Comprimento do telómero; Envelhecimento; Cancro; Telomere; Telomerase; Telomere lenght; Aging; Cancer
Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
Os telómeros são estruturas nucleoproteicas heterocromáticas de comprimento variável presentes nas extremidades dos cromossomas. Os telómeros, conjuntamente com a telomerase, permitem ultrapassar a limitação replicativa dos segmentos terminais de DNA que se verifica na maioria das células humanas somáticas e que está associada à diminuição do comprimento do DNA telomérico em cada divisão celular. As estruturas cromossómicas teloméricas são constituídas por longas extensões de repetições hexaméricas 5’-TTAGGG-3’ de cadeia dupla e por um complexo proteico específico designado por shelterin. As sua principais funções incluem a proteção das extremidades dos cromossomas contra uma eventual fusão ou degradação prematura da molécula de DNA, regulação da síntese de DNA telomérico e regulação/manutenção do comprimento do telómero. Os telómeros de mamíferos são transcritos por ação da RNA polimerase II a partir de vários loci subteloméricos e as moléculas de RNA produzidas são constituídas por um número variável de repetições da sequência 5’-UUAGGG-3’. A sua associação ao telómero ocorre através da formação do segmento híbrido RNA-DNA ou da interação de ribonucleoproteínas específicas. Apesar da função deste transcripto ainda não estar completamente estabelecida, várias evidências sugerem a sua participação no processo de regulação do comprimento dos telómeros através de vários mecanismos: inibição da atividade da telomerase, ativação de exonucleases, regulação do nível de eucromatina e/ou atuação como fator de proteção. A telomerase é um complexo ribonucleoproteico constituído por uma parte central, que inclui a subunidade catalítica com atividade de transcriptase reversa, e por RNA, que representa a sequência molde para a síntese do DNA telomérico. A sua biossíntese, maturação e atividade catalítica estão relativamente bem caracterizadas. A base molecular para a regulação da atividade da telomerase é complexa e envolve vários níveis de controlo, principalmente transcripcional. No entanto, existem diversas evidências que sugerem que a enzima é também submetida a processos de controlo pós-trancripcional e pós-traducional. Dada a relação observada entre o comprimento do DNA telomérico e processos celulares aparentemente antagónicos tais como o envelhecimento e a tumorigénese, pretende-se com o presente trabalho de revisão bibliográfica caracterizar os principais aspetos estruturais e funcionais do complexo telómero/telomerase e compreender o seu papel na manutenção do comprimento dos telómeros. Adicionalmente, é explorada a importância do conhecimento sobre a biologia molecular e celular deste complexo para a identificação e o desenvolvimento de novas abordagens para a prevenção do envelhecimento ou do cancro.
Telomeres are heterochromatic nucleoproteicas structures of varying length present at the ends of chromosomes. Telomeres, together with the telomerase, allow to overcome the limitation imposed by terminal DNA segments of chromosome to the semi-conservative DNA replication of most human somatic cells, which is associated with the decreased length of telomeric DNA in each cell division. The telomeric cromosomal structures are composed of long extensions of double stranded hexameric repetitions 5’-TTAGGG-3’ and a specific proteinaceous complex termed as shelterin. The main functions of this nucleoprotein complex include the protection of the chromosomal endings against an eventual fusion or premature DNA degradation, regulation of the telomeric DNA synthesis and regulation/maintenance of the telomere length. The telomeres of mammals are transcribed through the action of RNA polymerase II from several subtelomeric loci. The produced RNA molecules are composed of a variable number of 5’-UUAGGG-3’ sequence repetitions. The association of this RNA molecule with telomeres occurs through the formation of a RNA-DNA hybrid or interation of ribonucleoproteins. Although the function of this transcript molecule is not completely established, yet, several evidences suggest its participation in the process of regulation of telomere lenght through several mechanisms: telomerase activity inhibition, exonucleases activation, regulation of the chromatin level and/or protection factor. The telomerase is a ribonucleoprotein complex formed by a central core including the catalytic subunit with activity of reverse transcriptase and RNA, which represents the template sequence used in the telomeric DNA elongation. The biosynthesis, maturation and catalytic activity of telomerase are relatively well characterised. The molecular basis of telomerase activity regulation is complex and involve several levels of control, mainly the transcriptional level. Nonetheless, several evidences suggest that enzyme is also subjected to pos-transcriptional and pos-tradutional regulation. Given the relation observed between the length of telomeric DNA and the apparently antagonic processes of aging or tumorigenesis, the present work of bibliographic review aims to characterise the main structural and functional aspects of the complex telomere/telomerase and to understand its role in the maintenance of telomere length. Additionally, it also explores the importance of the knowledge on the molecular and cell biology of this complex to the identification and development of novel approaches to prevent aging or cancer.
