Publicação

Estudo do potencial anti-inflamatório de uma biblioteca de compostos naturais de cogumelos por screening virtual contra as Enzimas COX (-1 E -2)

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O uso de Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINEs) no tratamento de doenças inflamatórias tem sido generalizado, principalmente no tratamento da artrite reumatóide. Os AINEs atuam principalmente promovendo a inibição das enzimas ciclooxigenases, especificamente as isoenzimas COX-1 e COX-2. As enzimas COX catalisam a conversação do ácido araquidônico em prostaglandinas. Os AINEs que atuam como inibidores das enzimas COX, induzem uma significativa atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. No entanto, dados recentes mostram que o uso prolongado de AINEs pode originar efeitos colaterais cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca isquêmica e infarte do miocárdio. O uso de compostos naturais como potenciais anti-inflamatórios, através da inibição das enzimas COX, têm sido assim proposto. Neste estudo, uma biblioteca de compostos de baixo peso molecular (LMW 3.0), presentes em cogumelos, foi preparada e aumentada para 190 compostos, a partir de bibliotecas preparadas anteriormente com 40 compostos (LMW 1.0) e 115 compostos (LMW 2.0), respetivamente. As famílias de compostos presentes na biblioteca incluem: quinonas, isoflavonas, flavonas, catecóis, aminas, ácidos gordos, alcaloides, terpenos, esteroides e derivados de aminoácidos. Foram também realizados estudos in silico de toxicidade (ADMET), tendo-se previsto que no geral estes compostos apresentam baixa toxicidade. De seguida realizou-se a seleção das estruturas 3D, de cada uma das enzimas COX, e procedeu-se à seleção do melhor software de docking por intermédio de estudo de Re-Docking e Cross-Docking. A biblioteca LMW 3.0 foi então testada in silico, contra as estruturas selecionadas das enzimas COX-1 e COX-2, utilizando o software de docking selecionado, o AutoDock Vina (VINA). Dos 190 compostos testados, os quatro que apresentaram o valor mais baixo de constante de inibição (Ki) previsto contra COX-1, foram: a Aurisina A (152,4 nM), a Naringina (496,8 nM), a 5,6-Epoxi-24(R)-metilcolesta-7,22-dien-3B-ol (588,1 nM) e a Aurisina K (696,2 nM). Para a COX-2, os compostos que apresentaram menor valor de Ki previsto foram: a Clavilactona C (55,4 nM); o Inonotusol C (77,6 nM), o Inonotusol A (91,9 nM) e a Putrescina-1,4-dicinamida (91,9 nM). Foram também realizados estudos in silico de toxicidade (ADMET), tendo-se previsto que, no geral, os compostos que apresentaram melhor potencial inibidor das enzimas COX-1 e COX-2 apresentaramtambém baixa toxicidade prevista. A modo de avaliar o melhor composto (clavilactona C), realizou-se a dinâmica molecular demonstrando a estabilidade com a proteína COX-2. Os compostos que apresentaram maior potencial previsto de inibição da COX-1 e COX-2 poderão assim ser considerados como candidatos a fármacos com potencial anti-inflamatório, sendo necessário no entanto que esta atividade seja verificada experimentalmente.
Autores principais:	Shiraishi, Carlos S.H.
Assunto:	COX-1 COX-2 Cogumelos Docking Toxicidade Farmacoinformática
Ano:	2021
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Instituto Politécnico de Bragança
Idioma:	português
Origem:	Biblioteca Digital do IPB

Descrição
Resumo:	O uso de Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINEs) no tratamento de doenças inflamatórias tem sido generalizado, principalmente no tratamento da artrite reumatóide. Os AINEs atuam principalmente promovendo a inibição das enzimas ciclooxigenases, especificamente as isoenzimas COX-1 e COX-2. As enzimas COX catalisam a conversação do ácido araquidônico em prostaglandinas. Os AINEs que atuam como inibidores das enzimas COX, induzem uma significativa atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. No entanto, dados recentes mostram que o uso prolongado de AINEs pode originar efeitos colaterais cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca isquêmica e infarte do miocárdio. O uso de compostos naturais como potenciais anti-inflamatórios, através da inibição das enzimas COX, têm sido assim proposto. Neste estudo, uma biblioteca de compostos de baixo peso molecular (LMW 3.0), presentes em cogumelos, foi preparada e aumentada para 190 compostos, a partir de bibliotecas preparadas anteriormente com 40 compostos (LMW 1.0) e 115 compostos (LMW 2.0), respetivamente. As famílias de compostos presentes na biblioteca incluem: quinonas, isoflavonas, flavonas, catecóis, aminas, ácidos gordos, alcaloides, terpenos, esteroides e derivados de aminoácidos. Foram também realizados estudos in silico de toxicidade (ADMET), tendo-se previsto que no geral estes compostos apresentam baixa toxicidade. De seguida realizou-se a seleção das estruturas 3D, de cada uma das enzimas COX, e procedeu-se à seleção do melhor software de docking por intermédio de estudo de Re-Docking e Cross-Docking. A biblioteca LMW 3.0 foi então testada in silico, contra as estruturas selecionadas das enzimas COX-1 e COX-2, utilizando o software de docking selecionado, o AutoDock Vina (VINA). Dos 190 compostos testados, os quatro que apresentaram o valor mais baixo de constante de inibição (Ki) previsto contra COX-1, foram: a Aurisina A (152,4 nM), a Naringina (496,8 nM), a 5,6-Epoxi-24(R)-metilcolesta-7,22-dien-3B-ol (588,1 nM) e a Aurisina K (696,2 nM). Para a COX-2, os compostos que apresentaram menor valor de Ki previsto foram: a Clavilactona C (55,4 nM); o Inonotusol C (77,6 nM), o Inonotusol A (91,9 nM) e a Putrescina-1,4-dicinamida (91,9 nM). Foram também realizados estudos in silico de toxicidade (ADMET), tendo-se previsto que, no geral, os compostos que apresentaram melhor potencial inibidor das enzimas COX-1 e COX-2 apresentaramtambém baixa toxicidade prevista. A modo de avaliar o melhor composto (clavilactona C), realizou-se a dinâmica molecular demonstrando a estabilidade com a proteína COX-2. Os compostos que apresentaram maior potencial previsto de inibição da COX-1 e COX-2 poderão assim ser considerados como candidatos a fármacos com potencial anti-inflamatório, sendo necessário no entanto que esta atividade seja verificada experimentalmente.