Avaliação de atividade citotóxica e propriedades biológicas de diferentes compostos heterocíclicos - Viegas, Gonçalo da Costa (2023)
As naftoquinonas e fenazinas têm-se revelado como famílias de compostos de elevado interesse devido à sua capacidade de interação com diversos alvos biológicos. Nesta dissertação, com o objetivo de estender a biblioteca de compostos com potencial interesse biológico, foram avaliados os efeitos de compostos de ambas as famílias sobre alguns alvos biológicos. Foi estudada a de inibição in vitro da acetilcolinesterase (AChE), alvo terapêutico para a doença de Alzheimer, e previsto o mecanismo de ação por estudos de interação in silico de docking molecular. Foi ainda determinado o efeito destes compostos sobre a morte celular em linhas celulares cancerígenas humanas, sendo posteriormente investigado o mecanismo de ação por avaliação da capacidade antioxidante, da indução da apoptose por citometria de fluxo e da sua interação com o DNA. Os derivados das fenazinas estudados revelaram capacidade de interação com o DNA, evidenciado mecanismos semelhantes associados ao fármaco doxorrubicina. Verificou-se um elevado potencial inibitório para derivados com substituintes de menor diâmetro molecular, N,5-dimetil-3-imino-3,5-dihidrofenazina-2-amina (1.b) e 2-hidroxi-4,8-dimetil-4,4a,10,10a-tetrahidro-3H-fenoxazina-3-ona (2.b) para a AChE e modos de interação previstos in silico semelhantes ao fármaco donepezilo. Os derivados das naftoquinonas revelaram um elevado potencial inibitório da AChE apresentando valores de inibição elevados quando funcionalizados com substituintes causadores de um aumento de densidade eletrónica nos anéis aromáticos, responsáveis pelas interações chave com a AChE, revelando modos de interação previstos in silico semelhantes ao donepezilo. Esta família de compostos revelou-se também com um elevado potencial citotóxico contra células Hep G2, apresentado o composto mais promissor, 4-(p-fenilenodiamina)-1,2-naftoquinona (4.b) um valor de EC50 (3±1 μM) próximo da doxorrubicina (1,46 μM). Em conclusão, este trabalho permitiu estabelecer a ligação entre a estrutura molecular das fenazinas e naftoquinonas e a sua atividade biológica, sendo possível também estabelecer ligações entre o tipo de alterações na estrutura destes compostos que permitem melhorar a sua atividade biológica.