Publicação
Dissecting chemotherapy resistance in prostate cancer: interplay between RKIP and androgen stimulation
| Resumo: | O cancro da próstata (CaP) é o segundo cancro mais frequente em homens, sendo a cascata de sinalização mediada pelo Recetor de Androgénio (RA) o principal mecanismo molecular associado á sua progressão. Outros processos, como a Transição Epitélio-Mesenquimal (TEM), têm sido associados com metastização e resistência terapêutica em CaP. A TEM é um processo reversível que regula a conversão de células com características epiteliais num fenótipo mesenquimal que é altamente invasivo. Contudo, a ligação entre estimulação com androgénios e EMT continua em debate, com resultados contraditórios na literatura. Não obstante á existência de novos fármacos, o CaP num estado avançado permanece incurável, sendo indispensável descobrir novos marcadores de respostas terapêutica. A RKIP (Raf Kinase Inhibitor Protein) é uma proteína descrita como supressora de metástases em vários tumores, incluindo o CaP. Funcionalmente, a RKIP é inibidora da TEM, constituindo uma oportunidade para controlar a progressão do CaP. Neste trabalho pretendeu-se estudar o efeito da estimulação androgénica na expressão de proteínas da TEM e da RKIP, bem como o papel da RKIP e da estimulação androgénica na resposta farmacológica em CaP. Inicialmente, em linhas celulares de CaP, observámos que não existe uma relação significativa entre a estimulação androgénica e a expressão da RKIP. Concluiu-se ainda que as linhas celulares mais sensíveis aos fármacos estudados eram positivas para RA, RKIP e proteínas do fenótipo epitelial. De seguida, numa linha celular positiva para RA, observou-se que a estimulação androgénica teve um comportamento incongruente no controlo da expressão de proteínas mesenquimais. Constatou-se ainda que a expressão de RKIP, AR e proteínas mesenquimais aumenta após tratamento com anti-androgénios. Por fim, uma linha celular positiva para RA foi silenciada para a expressão de RKIP, tendo-se verificado que a sua ausência leva a uma maior sensibilidade das células a agentes quimioterápicos, mas não a anti-androgénios. No entanto, observou-se que células com RKIP silenciado possuem um aumento da expressão de proteínas associadas à TEM e à resistência terapêutica. Este estudo destaca o papel de RKIP na resposta à quimioterapia, sendo, no entanto, necessários mais ensaios para compreender o seu mecanismo de ação nestes tratamentos. |
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| Autores principais: | Lages, Inês Fernandes |
| Assunto: | Cancro da Próstata Quimioterapia Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP) Recetor de Androgenios Transição Epitélio-Mesenquimal Androgen Receptor (AR) Chemotherapy Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) Prostate Cancer (PCa) Ciências Médicas |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | O cancro da próstata (CaP) é o segundo cancro mais frequente em homens, sendo a cascata de sinalização mediada pelo Recetor de Androgénio (RA) o principal mecanismo molecular associado á sua progressão. Outros processos, como a Transição Epitélio-Mesenquimal (TEM), têm sido associados com metastização e resistência terapêutica em CaP. A TEM é um processo reversível que regula a conversão de células com características epiteliais num fenótipo mesenquimal que é altamente invasivo. Contudo, a ligação entre estimulação com androgénios e EMT continua em debate, com resultados contraditórios na literatura. Não obstante á existência de novos fármacos, o CaP num estado avançado permanece incurável, sendo indispensável descobrir novos marcadores de respostas terapêutica. A RKIP (Raf Kinase Inhibitor Protein) é uma proteína descrita como supressora de metástases em vários tumores, incluindo o CaP. Funcionalmente, a RKIP é inibidora da TEM, constituindo uma oportunidade para controlar a progressão do CaP. Neste trabalho pretendeu-se estudar o efeito da estimulação androgénica na expressão de proteínas da TEM e da RKIP, bem como o papel da RKIP e da estimulação androgénica na resposta farmacológica em CaP. Inicialmente, em linhas celulares de CaP, observámos que não existe uma relação significativa entre a estimulação androgénica e a expressão da RKIP. Concluiu-se ainda que as linhas celulares mais sensíveis aos fármacos estudados eram positivas para RA, RKIP e proteínas do fenótipo epitelial. De seguida, numa linha celular positiva para RA, observou-se que a estimulação androgénica teve um comportamento incongruente no controlo da expressão de proteínas mesenquimais. Constatou-se ainda que a expressão de RKIP, AR e proteínas mesenquimais aumenta após tratamento com anti-androgénios. Por fim, uma linha celular positiva para RA foi silenciada para a expressão de RKIP, tendo-se verificado que a sua ausência leva a uma maior sensibilidade das células a agentes quimioterápicos, mas não a anti-androgénios. No entanto, observou-se que células com RKIP silenciado possuem um aumento da expressão de proteínas associadas à TEM e à resistência terapêutica. Este estudo destaca o papel de RKIP na resposta à quimioterapia, sendo, no entanto, necessários mais ensaios para compreender o seu mecanismo de ação nestes tratamentos. |
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