Publicação
Tackling disease comorbidities and testing therapeutic strategies in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 3
| Resumo: | A doença de Machado-Joseph (DMJ) é causada por expansão de trato repetitivo de trinucleótidos CAG no gene ATXN3, dando origem à proteína Ataxina-3 mutada. Os pacientes com DMJ sofrem de uma perda progressiva da função motora, com frequente manifestação de sintomas não motores, que incluem perturbações cognitivas e psiquiátricas. Atualmente, não existem terapias modificadoras da doença e o tratamento limita-se ao alívio de sintomas recorrendo a fármacos. Numa primeira fase deste trabalho, explorámos o potencial de terapias celulares na DMJ. Para tal, uma única administração intracerebral de células estaminais mesenquimatosas humanas (hMSCs) ou do seu secretoma foi realizada em regiões-chave do cérebro do modelo de murganho CMVMJD135: cerebelo (CRB), espinal medula (SC) e no estriado conjuntamente com substantia nigra (STR/SN). Enquanto o transplante de hMSCs não teve qualquer efeito, a administração de secretoma no CRB e STR/SN teve efeitos ligeiros, mas transitórios, não se observando efeitos terapêuticos a longo prazo na disfunção motora do murganho com DMJ. Embora seja essencial reverter a disfunção motora nos doentes com DMJ, as dimensões emocionais e cognitivas têm sido negligenciadas, podendo exercer um efeito negativo na progressão da doença. Numa segunda fase deste trabalho avaliámos o potencial do murganho CMVMJD135 (modelo bem estabelecido para estudos de disfunção motora) no estudo dos aspetos psicológicos e cognitivos da DMJ. Curiosamente, os animais DMJ apresentaram um comportamento ansioso de forma progressiva, não acompanhado de sintomas depressivos ou cognitivos. Para além disso, estudos anteriores neste modelo mostraram níveis aumentados de costicosterona (CORT) numa fase avançada da doença, sugerindo disfunção dos mecanismos de resposta ao stress. Assim, explorámos ainda as respostas mediadas pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Embora uma elevação de CORT se inicie entre as fases média a tardia da doença, os murganhos com DMJ não apresentaram qualquer comprometimento da resposta fisiológica a um fator de stress agudo. Após supressão do eixo HPA com dexametasona estes murganhos foram capazes de recuperar os níveis de CORT basais, sugerindo um eixo HPA funcional. A exposição crónica ao stress não teve um impacto relevante no fenótipo motor dos murganhos DMJ, indicando que os défices de ansiedade anteriormente observados não são determinantes da gravidade da doença. Estes resultados sublinham a importância de considerar as incapacidades motoras nas avaliações afetivo-cognitivas dos doentes com DMJ e apoiam a exploração de medidas mais fiáveis, bem como de terapias inovadoras que possam ter em conta tanto os aspetos neurológicos como psicológicos da doença. |
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| Autores principais: | Correia, Joana Sofia Silva |
| Assunto: | Emoção Ansiedade Cognição Doença de Machado-Joseph Eixo HPA Stress Anxiety Cognition Machado-Joseph disease SCA3 HPA-axis Mood Ciências Médicas::Ciências da Saúde |
| Ano: | 2025 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade do Minho |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | RepositóriUM - Universidade do Minho |
| Resumo: | A doença de Machado-Joseph (DMJ) é causada por expansão de trato repetitivo de trinucleótidos CAG no gene ATXN3, dando origem à proteína Ataxina-3 mutada. Os pacientes com DMJ sofrem de uma perda progressiva da função motora, com frequente manifestação de sintomas não motores, que incluem perturbações cognitivas e psiquiátricas. Atualmente, não existem terapias modificadoras da doença e o tratamento limita-se ao alívio de sintomas recorrendo a fármacos. Numa primeira fase deste trabalho, explorámos o potencial de terapias celulares na DMJ. Para tal, uma única administração intracerebral de células estaminais mesenquimatosas humanas (hMSCs) ou do seu secretoma foi realizada em regiões-chave do cérebro do modelo de murganho CMVMJD135: cerebelo (CRB), espinal medula (SC) e no estriado conjuntamente com substantia nigra (STR/SN). Enquanto o transplante de hMSCs não teve qualquer efeito, a administração de secretoma no CRB e STR/SN teve efeitos ligeiros, mas transitórios, não se observando efeitos terapêuticos a longo prazo na disfunção motora do murganho com DMJ. Embora seja essencial reverter a disfunção motora nos doentes com DMJ, as dimensões emocionais e cognitivas têm sido negligenciadas, podendo exercer um efeito negativo na progressão da doença. Numa segunda fase deste trabalho avaliámos o potencial do murganho CMVMJD135 (modelo bem estabelecido para estudos de disfunção motora) no estudo dos aspetos psicológicos e cognitivos da DMJ. Curiosamente, os animais DMJ apresentaram um comportamento ansioso de forma progressiva, não acompanhado de sintomas depressivos ou cognitivos. Para além disso, estudos anteriores neste modelo mostraram níveis aumentados de costicosterona (CORT) numa fase avançada da doença, sugerindo disfunção dos mecanismos de resposta ao stress. Assim, explorámos ainda as respostas mediadas pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Embora uma elevação de CORT se inicie entre as fases média a tardia da doença, os murganhos com DMJ não apresentaram qualquer comprometimento da resposta fisiológica a um fator de stress agudo. Após supressão do eixo HPA com dexametasona estes murganhos foram capazes de recuperar os níveis de CORT basais, sugerindo um eixo HPA funcional. A exposição crónica ao stress não teve um impacto relevante no fenótipo motor dos murganhos DMJ, indicando que os défices de ansiedade anteriormente observados não são determinantes da gravidade da doença. Estes resultados sublinham a importância de considerar as incapacidades motoras nas avaliações afetivo-cognitivas dos doentes com DMJ e apoiam a exploração de medidas mais fiáveis, bem como de terapias inovadoras que possam ter em conta tanto os aspetos neurológicos como psicológicos da doença. |
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