Polimorfismos genéticos e suas interações no risco de hipertensão arterial, numa população da Ilha da Madeira. associação com as lesões dos órgãos alvo - Ramos, Ana Célia de Freitas Bettencourt de Sousa (2018)
RESUMO: Introdução: A Hipertensão essencial (EH) afeta um quarto dos adultos em todo o mundo, e estima se o seu aumento para um terço em 2025. A sua prevalência global na população adulta portuguesa é cerca de (42%), sendo (44.4% nos homens e 40.2% nas mulheres). A etiologia da HTA é suscetivel de compreender como sendo um distúrbio multifatorial resultante de fatores ambientais e genéticos e das suas interações. Estudos epidemiológicos revelaram que 20-40% da variação da pressão arterial é determinada geneticamente. Objetivos: Avaliar quais as variantes genéticas que se associam com EH, numa população da Ilha da Madeira. Estudar as suas interações gene-gene e com os fatores de risco tradicionais (FRT), no aparecimento de HTA. Investigar, na população de Hipertensos, quais as variantes genéticas que se associam com as lesões de orgão alvo (LOA), assim como as suas interações com os Fatores preditivos de LOA, na eclosão destas lesões. Construção de um score genético de risco hipertensivo (SRG), calcular o seu poder preditivo e compará- lo com o risco conferido pelos FRT. Finalmente estimar o valor adicional conferido por esta associação. Métodos: Com uma amostra de 1712 indivíduos com idade média de 51±7,9 anos (51% género masculino), fizemos um estudo caso-controlo. O grupo dos casos constituido por 860 hipertensos com idade média 51.4 ± 8 anos; 53.3% género masculino). Ambos os grupos foram ajustados em termos de sexo e idade. Considerou-se ter HTA quando os individuos à entrada do estudo já estavam diagnosticados e /ou faziam terapêutica antihipertensora ou apresentavam TA ≥140/90 mmHg em mais de 3 leituras. Os controlos normotensos, não faziam qualquer medicação ou apresentavam PAS/PAD <140/90 mmHg. Comparámos entre os grupos as suas carateristicas clínicas, parâmetros laboratorias, assim como as 14 variantes genéticas estudadas que se associavam ao aparecimento de HTA. Foi investigada através de duas análises de regressão logística a associação dos fatores de risco ambientais e genéticos no aparecimento de HTA. Por Data mining nomeadamente Multifactor Dimensionality Reduction (MDR), foram analisadas as interações gene-gene e gene-ambiente no aparecimento de HTA. Através de duas curvas ROC foi comparado o valor preditivo dos fatores de risco tradicionais e genéticos e o valor adicional desta associação, no aparecimento de HTA. Seguidamente num grupo de 600 hipertensos foram estimadas as Lesões de Orgão Alvo (LOA) e estudados os fatores genéticos e não genéticos de risco para LOA. vi Por MDR, foram investigadas as interações das variantes genéticas e fatores preditores não genéticos que na análise univariada se associaram ao aparecimento de LOA. Foram construídos dois modelos de Score genético (SRG), tendo sido usado o modelo multiplicativo e avaliado através de duas curvas ROC o seu poder preditivo de HTA assim como o valor adicional da junção aos FRT. Este modelo foi aplicado aos dois géneros. Resultados: Das variantes genéticas investigadas as que, na nossa população e no melhor modelo genético se associaram de forma significativa com a Hipertensão Arterial, foram a ACE rs4340 (OR 1,233 p=0,032), ACE 2350 rs4343 (OR 1,244, p=0,036), ADRB1 rs1801253 (OR 1,408, p=0,033), ADD1 rs4961 (OR 2,763 p=0,003) e GNB3 rs5443 (OR 1,339, p=0,004). O melhor modelo de interação gene/ambiente, no risco de HTA, foi o que era constituído pela junção da variante ADD1, pela existência de obesidade e de diabetes na população, com OR nos dados de teste = 3,79 (IC a 95% 1,92-7,50) e com consistência de validação cruzada 10/10 (p<0,0001). Com duas curvas AUC calculámos e comparámos a capacidade preditiva dos FRT e das 5 variantes genéticas + FRT. Existia diferença significativa (p=0,014), entre as duas curvas. No grupo de doentes hipertensos com lesão/Insuficiência Renal o polimorfismo ATP2B1 associou-se, de forma significativa, com a existência de Insuficiência/lesão renal (OR 3,726; p=0,028). As variantes genéticas que se associaram na análise univariada com o aparecimento de Lesão de Órgãos Alvo, nos hipertensos, foram o ADRB1 (p=0,005), ATP2B1 (p=0,041) e SCNN1G (p=0,014) (de forma protetora). O melhor modelo de interação entre fatores genéticos e não genéticos preditivos de Lesão de Órgãos Alvo foi o constituído pela idade, tempo de diagnóstico e pelos genes ADRB1 e ATP2B1 com OR no treino de 2,58 (IC a 95% 1,82 – 3,66; p<0,0001) e com consistência de validação cruzada de 10/10. Dos dois scores elaborados, o multiplicativo mostrou melhor poder preditivo de HTA (OR 1,592; p <0,0001). Quando aos Fatores de Risco Tradicionais se adicionava o SRGm, o incremento adicional do risco de HTA foi significativo (p=0,0004). No género masculino este acréscimo foi também significativo (p=0,004) e a sua significância manteve-se no género feminino (p=0,006), embora com um valor ligeiramente inferior. Conclusões: Existem na nossa população da Ilha da Madeira, variantes genéticas que se associaram com HTA (ACE, ACE 2350, ADRB1, ADD1, GNB3). Quando estudada a interação gene ambiente, o melhor modelo foi o que incluía a variante ADD1, obesidade e diabetes. Nos hipertensos encontrámos 3 variantes genéticas que influenciaram o aparecimento de LOA: ADRB1, ATP2B1 e SCNN1G. O SRGm associou-se de forma significativa e independente com o aparecimento de HTA Quando aos FRT se adicionou o SRGm o modelo apresentou incremento no seu valor preditivo de HTA.