Publicação
Desenvolvimento de híbridos da artemisinina-vinilsulfona com potencial atividade antitumoral
| Resumo: | O cancro continua a ser uma das maiores causas de morte no mundo. O cancro colorretal (CRC) ou adenocarcinoma colorretal, foi classificado como a segunda causa de morte em todo o mundo, tendo em 2018 originado 862 000 mortes. Embora a ressecação cirúrgica combinada com quimioterapia, seja uma estratégia para o tratamento do CRC, a taxa de sobrevivência de 5 anos dificilmente melhora devido à resistência aos fármacos usados e aos efeitos secundários causados devido à baixa seletividade e toxicidade dos mesmos. Neste sentido, torna-se urgente criar outras estratégias para o tratamento deste tipo de doenças. A criação de fármacos híbridos, que combinam dois (ou mais) farmacóforos com atividade terapêutica numa única entidade, é umas das estratégias para o desenvolvimento de fármacos mais potentes e eficazes. A artemisinina (ART) e os seus derivados são fármacos potentes utilizados no tratamento da malária, no entanto verificou-se que estes tinham outras atividades terapêuticas, como atividade antiviral, antibacteriana, antitubercular e ainda anticancerígena. Nos últimos anos têm sido desenvolvidos diversos híbridos derivados da ART com atividade anticancerígena. Nesta dissertação descreve-se a síntese, avaliação de estabilidade química e enzimática, atividade anticancerígena em linhas celulares do CRC (HT-29, SW-620 e HCT-116) e ainda a citotoxicidade linhas de células AML12 não cancerígenas, de compostos híbridos baseados na ART. Foram sintetizados derivados aminoacil-vinilsulfona que foram ligados covalentemente à unidade da ART, através de linkers diferentes, originado assim os híbridos C10-oxa (ligação C10-O) e C10-carba (ligação C10-C). Todos os híbridos demonstraram ser relativamente estáveis em PBS a pH 7,4, em plasma humano e em microssomas de fígado de ratinho. A atividade anticancerígena destes híbridos foi igualmente promissora, apresentando valores de IC50 na gama dos submicromolar, destacando-se o híbrido 2.12-A (IC50=0,01 μM) por apresentar uma atividade anticancerígena bastante superior em comparação à atividade anticancerígena da ART (IC50=17,82 μM), em linhas de células HT-29 enriquecidas com CSCs. |
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| Autores principais: | Cruz, Sofia Ribeiro da |
| Assunto: | Cancro colorretal Artemisinina Fármacos híbridos Aminoacil-vinilsulfona Atividade anticancerígena Teses de mestrado -2021 |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O cancro continua a ser uma das maiores causas de morte no mundo. O cancro colorretal (CRC) ou adenocarcinoma colorretal, foi classificado como a segunda causa de morte em todo o mundo, tendo em 2018 originado 862 000 mortes. Embora a ressecação cirúrgica combinada com quimioterapia, seja uma estratégia para o tratamento do CRC, a taxa de sobrevivência de 5 anos dificilmente melhora devido à resistência aos fármacos usados e aos efeitos secundários causados devido à baixa seletividade e toxicidade dos mesmos. Neste sentido, torna-se urgente criar outras estratégias para o tratamento deste tipo de doenças. A criação de fármacos híbridos, que combinam dois (ou mais) farmacóforos com atividade terapêutica numa única entidade, é umas das estratégias para o desenvolvimento de fármacos mais potentes e eficazes. A artemisinina (ART) e os seus derivados são fármacos potentes utilizados no tratamento da malária, no entanto verificou-se que estes tinham outras atividades terapêuticas, como atividade antiviral, antibacteriana, antitubercular e ainda anticancerígena. Nos últimos anos têm sido desenvolvidos diversos híbridos derivados da ART com atividade anticancerígena. Nesta dissertação descreve-se a síntese, avaliação de estabilidade química e enzimática, atividade anticancerígena em linhas celulares do CRC (HT-29, SW-620 e HCT-116) e ainda a citotoxicidade linhas de células AML12 não cancerígenas, de compostos híbridos baseados na ART. Foram sintetizados derivados aminoacil-vinilsulfona que foram ligados covalentemente à unidade da ART, através de linkers diferentes, originado assim os híbridos C10-oxa (ligação C10-O) e C10-carba (ligação C10-C). Todos os híbridos demonstraram ser relativamente estáveis em PBS a pH 7,4, em plasma humano e em microssomas de fígado de ratinho. A atividade anticancerígena destes híbridos foi igualmente promissora, apresentando valores de IC50 na gama dos submicromolar, destacando-se o híbrido 2.12-A (IC50=0,01 μM) por apresentar uma atividade anticancerígena bastante superior em comparação à atividade anticancerígena da ART (IC50=17,82 μM), em linhas de células HT-29 enriquecidas com CSCs. |
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