Publicação

Creatine kinase and respiratory decline in amyotrophic lateral sclerosis : friend or foe?

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Introdução: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é hoje considerada uma doença multisistémica e heterogénea caracterizada por atrofia muscular progressiva, insuficiência respiratória e morte entre a 3 a 5 anos após o diagnóstico. No cerne da ELA existe um processo neurodegenerativo implacável com destruição dos neurónios motores, originando sintomas motores e extra-motores, incluindo disfunção cognitiva até 50% dos casos. O envolvimento dos músculos respiratórios é um momento chave ao longo da história natural da doença, uma vez que a insuficiência respiratória e as infeções respiratórias são as causas de morte mais frequentes. A Creatina Quinase (CK) e o sistema Creatina/Fosfoscreatina (Cr/PCr) são atores fundamentais no funcionamento celular normal e em particular, em tecidos com altas necessidades energéticas, como o músculo e o cérebro, locais implicados na ELA. A CK é um biomarcador sérico acessível, habitualmente incluído na avaliação laboratorial inicial de pacientes com suspeita de doença neuromuscular. Há mais de 50 anos que são descritos valores séricos elevados de CK em cerca de 23 a 75% dos doentes com ELA, classicamente descritos como resultado de atrofia muscular secundária a degeneração progressiva dos neurónios motores, no entanto, não é consensual quais os mecanismos implicados. Mediante uma revisão da literatura, não existem estudos que avaliem o valor preditivo do CK no declínio respiratório em doentes com ELA, por este motivo, este trabalho tem como objetivo principal avaliar esta questão. Metodologia: Estudo retrospetivo de uma população portuguesa de 320 doentes com ELA através da análise de uma base de dados com dados demográficos, CK, o declínio da escala funcional (ΔFS), a capacidade vital forçada (CVF) e amplitude média da resposta motora do nervo frénico (mFre) obtidos aquando da primeira observação. Na ausência de métodos objetivos para avaliar a composição corporal, a massa magra e a massa gorda foram estimadas a partir do índice de massa corporal (IMC) registado na primeira observação utilizando uma fórmula validada para o efeito. Valores de CK acima do percentil 90 ajustados ao sexo foram considerados elevados (CK≥P90). O tempo entre o início dos sintomas e o início de Ventilação Não-Invasiva (VNI) foi utilizado como medida da falência respiratória. Regressão linear e diferentes métodos de análise de sobrevida foram utilizados para estudar a associação entre CK, CVF, mFre, índices estimados de medidas de composição corporal e declínio funcional por ALSFRS-R (ΔFS). Resultados: Na nossa amostra, valores elevados de CK foram associados ao sexo masculino (p<.001), forma de apresentação medular (p=.018) e CVF≥80% (p=.038). A correlação Spearman revelou que os valores séricos de CK apresentavam uma fraca correlação negativa com a idade ao diagnóstico [rs(318)=-0.22, p<.001] e uma moderada correlação negativa com massa gorda estimada [rs(269)=-0.31, p<.001]. Por outro lado, foi observada uma moderada correlação de Spearman positiva entre os valores séricos de CK e massa magra estimada [rs(269)=0.37 p<.001] e o valor calculado da taxa metabólica em repouso [rs(269)=0.34, p<.001]. Não foram identificadas correlações estatisticamente significativas entre os valores de CK e as variáveis em estudo na avaliação objetiva da função respiratória (CVF e mFre). No modelo de regressão linear multivariada o único preditor para os valores séricos de CK que atingiu significância estatística foi a forma de apresentação, dos quais foi estimado que os doentes medulares têm valores séricos de CK cerca de 23.4% mais elevados que os doentes com forma de apresentação bulbar [β=-0.234 (95% CI -0.349, -0.118), p<.001]. O modelo de riscos proporcionais de Cox (CPH) confirmou como fatores preditivos de sobrevida a idade mais avançada [HR=1.031 (95% IC 1.017, 1.045), p<.001], forma de apresentação bulbar [HR=1.752 (95% IC 1.242, 2.494), p=.001], menor período de tempo entre o início dos sintomas e a primeira observação [HR=0.979, 95% IC 0.967, 0.991), p<.001)] um IMC mais baixo [HR=0.952 (95% IC 0.915, 0.991), p=.016] e um maior ΔFS [HR=2.485 (95% IC 2.041, 3.027), p<.001], por outro lado o valor de CK não revelou associação [HR=1.000 (95% IC 1.000, 1.001), p=.247]. Relativamente ao tempo de insuficiência respiratória tal como definida pelo momento da VNI, o CPH identificou o CK≥P90 [HR=1.001 (95% IC 1.000, 1.002), p=.038], um tempo mais curto de evolução da doença [HR=0.937 (95% IC 0.910, 0.964), p<.001], redução da mFre [HR=0.082 (95% IC 0.025, 0.273), p<.001] e maior ΔFS [HR=1.968 (95% IC 1.357, 2.854), p<.001] como fatores preditores. Discussão: Tendo em conta que o CK é um marcador de necrose muscular, valores elevados de CK podem traduzir uma perda de massa muscular mais célere e consequente envolvimento precoce dos músculos respiratórios, no entanto existem alguns aspetos importantes a ter em conta. Primeiro, neste estudo, valores elevados de CK obtidos por volta do momento da primeira observação da ELA foram associados a CVF normal (≥80%), um achado que não suporta um papel do CK na deterioração precoce da função respiratória. Segundo, o limite inferior do intervalo de confiança a 95% da taxa de risco (HR) apresentou o valor de 1.0, pelo que há a possibilidade de não haver risco acrescido atribuível a valores de CK elevados. Terceiro, o tempo entre o início de sintomas e o começo de VNI foi utilizado como medida da falência respiratória, mas esta abordagem tem riscos, em particular em doentes já com sintomas respiratórios aquando do diagnóstico. Quarto, a presença de valores séricos elevados de CK pode sugerir um fenótipo medular com declínio funcional precoce. Por fim, resta responder à questão, se a CK é um aliado ou inimigo na ELA? O papel da CK nos processos bioenergéticos moleculares e a plasticidade que possui para suportar as necessidades energéticas celulares aparenta ser benéfico durante as fases iniciais da doença. Com a progressão da doença, o estado hipermetabólico tem consequências, potenciadas pela mudança do substrato energético de fontes glicolíticas para β-oxidativas, utilizando mais oxigénio para produzir Adenosina Trifosfato (ATP) com o aumento reflexo de espécies reativas de oxigénio e metabolitos tóxicos. Desta forma o custo do aumento da reserva de CK seria tóxico para as células. Conclusão: No nosso estudo valores séricos elevados de CK são um fator preditor negativo da função respiratória. Esta associação exige uma interpretação cuidadosa e validação por estudos futuros de modo a ser confirmada. Consideramos que é possível que o custo metabólico na manutenção das reservas de CK possa acelerar o declínio respiratório, mas não podemos excluir que a subpopulação com valores muito altos de CK constitua um fenótipo particular com envolvimento respiratório precoce.
Autores principais:	Correia, João Pedro Farinha
Assunto:	Esclerose lateral amiotrófica Creatinina quinase Insuficiência respiratória ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R) Sobrevida Neurologia
Ano:	2023
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso embargado
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	Introdução: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é hoje considerada uma doença multisistémica e heterogénea caracterizada por atrofia muscular progressiva, insuficiência respiratória e morte entre a 3 a 5 anos após o diagnóstico. No cerne da ELA existe um processo neurodegenerativo implacável com destruição dos neurónios motores, originando sintomas motores e extra-motores, incluindo disfunção cognitiva até 50% dos casos. O envolvimento dos músculos respiratórios é um momento chave ao longo da história natural da doença, uma vez que a insuficiência respiratória e as infeções respiratórias são as causas de morte mais frequentes. A Creatina Quinase (CK) e o sistema Creatina/Fosfoscreatina (Cr/PCr) são atores fundamentais no funcionamento celular normal e em particular, em tecidos com altas necessidades energéticas, como o músculo e o cérebro, locais implicados na ELA. A CK é um biomarcador sérico acessível, habitualmente incluído na avaliação laboratorial inicial de pacientes com suspeita de doença neuromuscular. Há mais de 50 anos que são descritos valores séricos elevados de CK em cerca de 23 a 75% dos doentes com ELA, classicamente descritos como resultado de atrofia muscular secundária a degeneração progressiva dos neurónios motores, no entanto, não é consensual quais os mecanismos implicados. Mediante uma revisão da literatura, não existem estudos que avaliem o valor preditivo do CK no declínio respiratório em doentes com ELA, por este motivo, este trabalho tem como objetivo principal avaliar esta questão. Metodologia: Estudo retrospetivo de uma população portuguesa de 320 doentes com ELA através da análise de uma base de dados com dados demográficos, CK, o declínio da escala funcional (ΔFS), a capacidade vital forçada (CVF) e amplitude média da resposta motora do nervo frénico (mFre) obtidos aquando da primeira observação. Na ausência de métodos objetivos para avaliar a composição corporal, a massa magra e a massa gorda foram estimadas a partir do índice de massa corporal (IMC) registado na primeira observação utilizando uma fórmula validada para o efeito. Valores de CK acima do percentil 90 ajustados ao sexo foram considerados elevados (CK≥P90). O tempo entre o início dos sintomas e o início de Ventilação Não-Invasiva (VNI) foi utilizado como medida da falência respiratória. Regressão linear e diferentes métodos de análise de sobrevida foram utilizados para estudar a associação entre CK, CVF, mFre, índices estimados de medidas de composição corporal e declínio funcional por ALSFRS-R (ΔFS). Resultados: Na nossa amostra, valores elevados de CK foram associados ao sexo masculino (p<.001), forma de apresentação medular (p=.018) e CVF≥80% (p=.038). A correlação Spearman revelou que os valores séricos de CK apresentavam uma fraca correlação negativa com a idade ao diagnóstico [rs(318)=-0.22, p<.001] e uma moderada correlação negativa com massa gorda estimada [rs(269)=-0.31, p<.001]. Por outro lado, foi observada uma moderada correlação de Spearman positiva entre os valores séricos de CK e massa magra estimada [rs(269)=0.37 p<.001] e o valor calculado da taxa metabólica em repouso [rs(269)=0.34, p<.001]. Não foram identificadas correlações estatisticamente significativas entre os valores de CK e as variáveis em estudo na avaliação objetiva da função respiratória (CVF e mFre). No modelo de regressão linear multivariada o único preditor para os valores séricos de CK que atingiu significância estatística foi a forma de apresentação, dos quais foi estimado que os doentes medulares têm valores séricos de CK cerca de 23.4% mais elevados que os doentes com forma de apresentação bulbar [β=-0.234 (95% CI -0.349, -0.118), p<.001]. O modelo de riscos proporcionais de Cox (CPH) confirmou como fatores preditivos de sobrevida a idade mais avançada [HR=1.031 (95% IC 1.017, 1.045), p<.001], forma de apresentação bulbar [HR=1.752 (95% IC 1.242, 2.494), p=.001], menor período de tempo entre o início dos sintomas e a primeira observação [HR=0.979, 95% IC 0.967, 0.991), p<.001)] um IMC mais baixo [HR=0.952 (95% IC 0.915, 0.991), p=.016] e um maior ΔFS [HR=2.485 (95% IC 2.041, 3.027), p<.001], por outro lado o valor de CK não revelou associação [HR=1.000 (95% IC 1.000, 1.001), p=.247]. Relativamente ao tempo de insuficiência respiratória tal como definida pelo momento da VNI, o CPH identificou o CK≥P90 [HR=1.001 (95% IC 1.000, 1.002), p=.038], um tempo mais curto de evolução da doença [HR=0.937 (95% IC 0.910, 0.964), p<.001], redução da mFre [HR=0.082 (95% IC 0.025, 0.273), p<.001] e maior ΔFS [HR=1.968 (95% IC 1.357, 2.854), p<.001] como fatores preditores. Discussão: Tendo em conta que o CK é um marcador de necrose muscular, valores elevados de CK podem traduzir uma perda de massa muscular mais célere e consequente envolvimento precoce dos músculos respiratórios, no entanto existem alguns aspetos importantes a ter em conta. Primeiro, neste estudo, valores elevados de CK obtidos por volta do momento da primeira observação da ELA foram associados a CVF normal (≥80%), um achado que não suporta um papel do CK na deterioração precoce da função respiratória. Segundo, o limite inferior do intervalo de confiança a 95% da taxa de risco (HR) apresentou o valor de 1.0, pelo que há a possibilidade de não haver risco acrescido atribuível a valores de CK elevados. Terceiro, o tempo entre o início de sintomas e o começo de VNI foi utilizado como medida da falência respiratória, mas esta abordagem tem riscos, em particular em doentes já com sintomas respiratórios aquando do diagnóstico. Quarto, a presença de valores séricos elevados de CK pode sugerir um fenótipo medular com declínio funcional precoce. Por fim, resta responder à questão, se a CK é um aliado ou inimigo na ELA? O papel da CK nos processos bioenergéticos moleculares e a plasticidade que possui para suportar as necessidades energéticas celulares aparenta ser benéfico durante as fases iniciais da doença. Com a progressão da doença, o estado hipermetabólico tem consequências, potenciadas pela mudança do substrato energético de fontes glicolíticas para β-oxidativas, utilizando mais oxigénio para produzir Adenosina Trifosfato (ATP) com o aumento reflexo de espécies reativas de oxigénio e metabolitos tóxicos. Desta forma o custo do aumento da reserva de CK seria tóxico para as células. Conclusão: No nosso estudo valores séricos elevados de CK são um fator preditor negativo da função respiratória. Esta associação exige uma interpretação cuidadosa e validação por estudos futuros de modo a ser confirmada. Consideramos que é possível que o custo metabólico na manutenção das reservas de CK possa acelerar o declínio respiratório, mas não podemos excluir que a subpopulação com valores muito altos de CK constitua um fenótipo particular com envolvimento respiratório precoce.