Author(s): Mesquita, Inês Morais
Date: 2020
Persistent ID: https://hdl.handle.net/1822/77131
Origin: RepositóriUM - Universidade do Minho
Subject(s): Leishmania; Imunometabolismo; Macrofagos; interacção hospedeiro-patogénio; Leishmania; Immunometabolism; Macrophages; Host-pathogen interaction
As escolhas metabólicas condicionam a função das células imunes e o decorrer da infeção. Os agentes patogénicos evoluíram com os hospedeiros, desenvolvendo estratégias para aumentar a sobrevivência através do bloqueio das capacidades microbicidas do hospedeiro: através do sequestro do metabolismo do hospedeiro e controlo da polarização de células imunes. Observou-se que na ausência do fator HIF-1a ocorria um aumento da lipogénese em células mieloides infetadas com Leishmania donovani, através do eixo BNIP3/mTOR/SREBP-1c, que levou a um aumento de suscetibilidade a estes parasitas. A perda de função decorrente do polimorfismo no gene HIF1A recapitulou as observações anteriores, uma vez que macrófagos de indivíduos com o genótipo CT/TT acumularam mais lípidos e revelaram-se mais suscetíveis. Esta suscetibilidade foi revertida através do bloqueio da lipogénese, realçando a importância da acumulação de lípidos para a infeção. A susceptibilidade de ratinhos mHIF-1a-/- cronicamente infetados deriva da exaustão de linfócitos T. Observou-se um aumento de expressão do recetor TIM-3 em linfócitos T no baço de ratinhos mHIF-1a-/- infetados, assim como perda da produção de citoquinas efetoras. Observou-se, igualmente, um aumento do número de células mielóides produtoras de IL-10, sugerindo que um ambiente imunossupressor poderá contribuir para a exaustão de células T. Estes resultados sugerem que abordagens imunoterapêuticas poderão revitalizar os linfócitos T durante a cronicidade e contribuir para a eliminação do parasita. Uma vez a IL-10 foi associada a imunossupressão, decidiu-se estudar o impacto desta citoquina em diferentes etapas da infeção. Induziu-se a expressão de IL-10 na etapa inicial e tardia de infeção por L. donovani, usando ratinhos pMT-10. Observou-se que a expressão de IL-10 nas etapas iniciais culminaram num aumento da carga parasitária no baço e fígado, assim como na perda de linfócitos T multifuncionais e diminuição do ratio IFN-g/IL-10, indicativo de menor proteção contra a infeção. Finalmente, foi proposto dissecar o papel do tecido adiposo branco como reservatório de L. donovani. Estes resultados demonstram que os parasitas são capazes de acumular no tecido adiposo branco, especialmente em ratinhos com excesso de peso, sugerindo um novo reservatório que pode alterar a resposta do hospedeiro às terapias antiparasíticas. Este trabalho realça a importância das redes imunometabólicas durante a infeção, enfatizando a complexidade das interações patogénio-hospedeiro. Estudando esta interface dinâmica, demonstrou-se como este conhecimento pode ajudar a desenvolver novas terapias.
