Síntese de um potencial inibidor da B-secretase e sua interação com o enzima

• Autor(es): Pereira, Rita Alexandra Gonçalves
• Data: 2012
• Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10400.6/2868
• Origem: uBibliorum
• Assunto(s): Beta-secretase; Doença de Alzheimer
• Tipo de Documento: Dissertação de mestrado
• Idioma: Português
• Orientador(es): Ismael, Maria Isabel Guerreiro da Costa; Rauter, Amélia Pilar Grases Santos Silva
• Contribuidor(es): uBibliorum

Descrição

A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum durante o envelhecimento, sendo uma das maiores preocupações de saúde pública e uma prioridade para investigação, uma vez que, os tratamentos aprovados apenas atenuam os sintomas da doença, sendo incapazes de parar a progressão da doença. Deste modo, existe um grande interesse no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que visem os mecanismos moleculares que estão na origem da doença, de forma a atrasar ou mesmo parar a progressão da doença. De acordo com a hipótese dominante no campo de investigação da doença de Alzheimer, a hipótese da cascata amilóide, preconiza que a acumulação de elevados níveis do péptido β-amilóide no cérebro é responsável por desencadear uma sequência de eventos que acabam por conduzir à morte neuronal e consequentemente à demência, por isso, atualmente a maioria dos ensaios clínicos são desenhados tendo em como alvo terapêutico o péptido β-amilóide, ou seja, um dos maiores alvos terapêuticos nesta área é a β-secretase envolvida no processamento da proteína precursora amilóide e consequente formação do péptido β-amilóide. Este trabalho teve como objetivo sintetizar compostos derivados de açúcares com potencial aplicação terapêutica na doença de Alzheimer, mais precisamente, como potenciais inibidores da β-secretase, uma vez que é um alvo bastante interessante por poder ser inibida por compostos de baixa massa molecular. No que diz respeito ao primeiro objetivo, foi sintetizada a lactona 2,3,5,6-tetra-O-benzil-D-glucono-1,4-lactona (7), precursora da molécula-alvo, com um rendimento de 81%. Seguidamente sintetizou-se o produto N-benzil-2,3,5,6-tetra-O-benzil-D-gluconamida (8) com 55 % de rendimento. Outra das moléculas-alvo a sintetizar era o ácido 3-(2,3,5,6-tetra-O-benzil-D-gluconamido) propano-1-sulfónico (10b), no entanto pela caracterização espetroscópica de Ressonância Magnética Nuclear pode-se constatar que não se conseguiu obter este produto pretendido. A elucidação da sua estrutura requer a utilização de outros métodos complementares, nomeadamente a espetroscopia de massa. Os estudos computacionais de Docking para avaliar a interação dos compostos pretendidos com a β-secretase de modo a confirmar se tais produtos poderiam ser potenciais inibidores deste enzima, estão a ser realizados com os produtos N-benzil-2,3,5,6-tetra-O-benzil-D-gluconamida e com o ácido 3-(2,3,5,6-tetra-O-benzil-D-gluconamido) propano-1-sulfónico. Porém estes estudos de Docking ainda estão a decorrer, não tendo ainda resultados para apresentar nesta dissertação.

Alzheimer’s disease is the most common neurodegenerative disease in ageing. This disease is a major public concern and a priority for research, since the only approved treatments alleviate the symptoms of the disease, being unable to stop the progression of the disease. Thus, there is great interest in developing new therapeutic strategies that target the molecular mechanisms that cause the disease in order to delay or even stop disease progression. According to the dominant hypothesis in research of Alzheimer's disease, the amyloid cascade hypothesis, suggests that the accumulation of high levels of β-amyloid peptide in the brain is responsible for triggering a sequence of events that ultimately lead to neuronal death and consequently dementia. Therefore, currently the majority of clinical trials are designed with β-amyloid peptide as therapeutic target. Another therapeutic target is the β-secretase, an enzyme involved in processing amyloid precursor protein and subsequent formation of β-amyloid peptide. This study aims to synthesize compounds derived from sugars with potential therapeutic application in Alzheimer's disease, more specifically as potential inhibitors of β-secretase, that can be inhibited by compounds of low molecular weight. For the purpose the lactone 2,3,5,6-tetra-O-benzyl-D-glucono-1,4-lactone (7) was chosen as starting material and its synthesis investigated and successfully conducted to give this target molecule in 81% yield. Its transformation into amides was the next step and Nbenzyl-2,3,5,6-tetra-O-benzyl-D-gluconamide (8) was obtained in fairly good yield (55% yield). Preliminary experiments towards the synthesis of 3-(2,3,5,6-tetra-O-benzyl-D-gluconamide)- 1-propane sulfonic acid were carried out, however characterization by nuclear magnetic resonance of the product formed were not conclusive to elucidate the structure of the compound obtained and additional methods, namely mass spectrometry are required to assign the structure of the final product. The computational studies to evaluate the interaction of the desired compounds with β-secretase are being carried out with N-benzyl-2,3,5,6-tetra-Obenzyl-D-gluconamide and 3-(2,3,5,6-tetra-O-benzyl-D-gluconamide) sulfonic acid. The docking studies are still ongoing and we expect these results will give a contribution to innovation in Alzheimer’s therapy.