INIBIDORES DAS FOSFODIESTERASES DOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS NA TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA

• Author(s): Morgado, Sandra ; Morgado, Manuel ; Costa, Isabel Margarida
• Date: 2012
• Origin: Revista Portuguesa de Farmacoterapia
• Document Type: Journal article
• Language: Portuguese

Description

Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) are enzymes that regulate the cellular levels of the second messengers adenosine 3´5´-cyclic monophosphate (cAMP) and guanosine 3´5´-cyclic monophosphate (cGMP) by controlling their rates of degradation. The increase of intracellular levels of cAMP and cGMP, through PDE inhibition, represents a useful strategy for eliciting a variety of pharmacological effects with important clinical applications. The different tissue and cellular distribution and large diversity in structure, regulation and function among PDE isozymes, make it possible to develop selective and pharmacologically useful inhibitors of individual isozymes.This paper reviews the various PDE inhibitors currently licensed on the national and international pharmaceutical market and their therapeutic indications. It also reviews the main PDE inhibitors that are currently in pre-clinical or clinical trials as well as the therapeutic potential of certain isozyme-selective PDE inhibitors not yet discovered.A revision of the scientific literature was carried out, through a search on PubMed for papers published from 1998 to the present time, using the MeSH terms “cyclic nucleotide phosphodiesterases” and “phosphodiesterase inhibitors”. Drug databases of the Portuguese National Authority of Medicines and Health Products (INFARMED, I.P.), the European Medicines Agency (EMA) and the Food and Drug Administration (FDA) were also searched to retrieve PDE inhibitors approved for clinical use.There are currently 15 selective PDE inhibitors available in the pharmaceutical market, approved for clinical use as cardiotonics, relaxants of vascular and bronchial smooth muscle, antithrombotics, anti-inflammatories and antidepressives. Although selective PDE inhibitors of families 3 and 5 predominate, there are several other PDE inhibitors already licensed for pharmacological therapeutics. At present, PDE inhibitors are a pharmacological group under intense scrutiny and there are many PDE inhibitors in development for treatment of several pathological conditions.

As fosfodiesterases dos nucleótidos cíclicos (PDE) são enzimas que regulam os níveis celulares dos segundos mensageiros adenosina 3´,5´-monofosfato cíclico (AMPc) e de guanosina 3´,5´-monofosfato cíclico (GMPc) através do controlo das suas taxas de degradação. O aumento dos níveis intracelulares de AMPc e GMPc, através da inibição das PDE, constitui uma estratégia extremamente útil para a obtenção de diversos efeitos farmacológicos com aplicação clínica relevante. A diferente distribuição tecidular e celular e a grande diversidade na estrutura, regulação e função das isoenzimas de PDE permitem o desenvolvimento de inibidores seletivos para cada uma das isoenzimas, dotados de grande interesse farmacológico.Neste artigo é feita uma revisão dos diferentes inibidores das PDE disponíveis no mercado farmacêutico nacional e internacional e das suas aplicações na terapêutica farmacológica. É ainda feita uma abordagem dos principais inibidores das PDE que se encontram atualmente em fase de investigação, bem como do potencial terapêutico da inibição de determinadas PDE.Foi efetuada uma revisão da literatura científica, através da pesquisa bibliográfica na PubMed, utilizando os termos «cyclic nucleotide phosphodiesterases» e «phosphodiesterase inhibitors», para a obtenção de referências bibliográficas publicadas desde 1998 até ao momento atual. Foram ainda consultadas as bases de dados de medicamentos da Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. (INFARMED), da European Medicines Agency (EMA) e da Food and Drug Administration (FDA) para pesquisa dos inibidores das PDE autorizados para utilização na prática clínica. Atualmente, encontram-se disponíveis no mercado farmacêutico mundial 15 inibidores seletivos das PDE, utilizados como cardiotónicos, relaxantes do músculo liso vascular e brônquico, antitrombóticos, anti-inflamatórios e antidepressivos. Os inibidores das PDE disponíveis em maior número são os inibidores das famílias 3 e 5, mas existem muitos outros inibidores seletivos com interesse na terapêutica farmacológica e um número considerável de fármacos em fase de desenvolvimento para utilização clínica.