Cerebral Creatine Deficiency Syndromes

• Autor(es): Malheiro, Rui ; Diogo, Luísa ; Garcia, Paula ; Fineza, Isabel ; Oliveira, Guiomar
• Data: 2013
• Origem: Acta Médica Portuguesa
• Tipo de Documento: Artigo científico
• Idioma: Português

Descrição

Introduction: Creatine deficiency syndromes are a recently described group of diseases characterized by inborn errors of creatinemetabolism. Clinical features include a spectrum of neurodevelopment disorders of diverse severity. They are characterized by lowlevels of cerebral creatine caused by different pathogenic mutations concerning the genes coding for creatine synthesis enzymes[arginine: glicyne amidinotransferase (AGAT, EC 2.1.4.1) and guanidinoacetate methyltansferase (GAMT, EC 2.1.1.2)], AGAT andGAMT, respectively, or its transporter (CT1 deficiency), SLC6A8. Enzymatic deficiencies are transmitted as autosomal recessive traits,whereas the transporter deficit is X-linked.Objectives: To characterize the clinical and laboratorial presentation, diagnosis and treatment of cerebral creatine deficiency patients,followed in Hospital Pediátrico Carmona da Mota. The awareness of these inborn errors of metabolism as neurological disorders,namely of neurodevelopment, among the medical community is a secondary aim of the present work.Methods and Material: Retrospective analysis of the clinical files of patients followed in our Hospital and diagnosed with cerebralcreatine deficiency syndrome.Results: Twelve patients belonging to seven different families were diagnosed with creatine deficiency syndromes. Five presentedGAMT deficiency and seven CT1 deficiency. Present ages are 2 to 38 years old. The most common clinical presentations were: globaldevelopment delay in seven patients (two with epilepsy), and speech delay in two patients. Only one patient had communication andsocial interaction dysfunction. In all, global development delay in the range of intellectual delay was identified. The pathognomonic patternof cerebral creatine deficiency in the brain image was demonstrated in eight patients. Pathogenic mutations in GAMT or SLC6A8genes were identified in all cases.Conclusions: The suspicion of cerebral creatine depletion must be considered in all children presenting unexplained global psychomotordevelopment delay. Pre-symptomatic therapy has shown promising results, especially in GAMT deficiency patients. The high rate ofasymptomatic carriers of GAMT mutations in our population makes this disorder eligible to neonatal screening in Portugal.

Introdução: As síndromes de deficiência cerebral de creatina (OMIM 300036) são um grupo de patologias recentemente descritas,caracterizadas por defeitos congénitos no metabolismo da creatina. A apresentação clínica compreende um espectro variado deperturbações do neurodesenvolvimento. Os baixos níveis de creatina cerebral verificados nestes doentes devem-se a diferentesmutações nos genes que codificam as enzimas de síntese da creatina [arginina:glicina amidinotransferase (AGAT, EC 2.1.4.1), emetiltransferase do ácido guanidinoacético (GAMT, EC 2.1.1.2)], AGAT e GAMT, respectivamente, ambas de transmissão autossómicarecessiva, ou o seu transportador (CT1), SLC6A8, de transmissão ligada ao cromossoma X.Objectivo: Caracterizar o espectro de apresentação clínica e laboratorial dos doentes com o diagnóstico da síndrome de deficiênciade creatina cerebral seguidos no Hospital Pediátrico Carmona da Mota, bem como a sua orientação diagnóstica e terapêutica. Adivulgação destes erros inatos do metabolismo enquanto doenças neurológicas, nomeadamente do neurodesenvolvimento, entre acomunidade médica é outro dos propósitos almejados.Material e Métodos: Análise retrospectiva dos processos clínicos de doentes com o diagnóstico de deficiência cerebral da creatinaseguidos no Hospital Pediátrico.Resultados: Foram identificados doze doentes com défice cerebral da creatina pertencentes a sete famílias. Cinco apresentam deficiênciade metiltransferase do ácido guanidinoacético e sete do transportador de creatina. Têm actualmente entre dois e 38 anos.Os principais motivos de consulta foram: atraso global de desenvolvimento em sete doentes, dois dos quais também apresentavamepilepsia, e atraso da linguagem em outros dois. Apenas num caso o motivo de consulta foi défice de interacção social e de comunicação.Em todos os casos se registou um quociente de desenvolvimento global na faixa da deficiência intelectual. O estudo imagiológicodemonstrou o padrão patognomónico destas síndromes em oito doentes. No estudo genético foram identificadas mutações nos genesGAMT ou SLC6A8 nos doze casos.Conclusões: A suspeita de deficiência de creatina cerebral deve ser considerada em todos os casos de atraso de desenvolvimentopsicomotor sem outra causa evidente. A terapêutica pré-sintomática tem mostrado resultados promissores em algumas crianças comdéfice cerebral de creatina, sobretudo nos défices de GAMT. A elevada taxa de portadores de mutações do gene GAMT em Portugaltorna esta anomalia elegível para o rastreio neonatal no nosso País.