Publicação

Síntese de derivados de adenina e guanina

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Esta tese de doutoramento tinha como objetivo a síntese de derivados de adenina e guanina, a partir de 5-amino-4-cianoformimidoíl imidazoles. Inicialmente deu-se continuidade a um trabalho já iniciado, onde se sintetizaram 5-amino-4-(N-etoxicarbonil)cianoformimidoíl imidazoles. A reação destes com aminas aromáticas conduziu à síntese de isoguaninas substituídas em N-1 que foram convertidas em isoguaninas substituídas em N-6. Por reação com aminas secundárias obtiveram-se seletivamente estruturas de isoguanina ou de pirrole, consoante as condições reacionais aplicadas. Geraram-se ainda novas estruturas de benzoimidazole por reação com a o-fenilenodiamina, que foram convertidas em novas benzoimidazopurinas por condensação com ortoformiato de etilo. Partindo de 5-amino-4-(N-benzoil)cianoformimidoíl imidazoles e amónia, após vários estudos preliminares desenvolveu-se um método que nos permitiu obter 2-aril-hipoxantinas. A condensação de 5-aminoimidazole-4-carboxamidinas já conhecidas com ortoformiato de etilo, na presença de ácido sulfúrico, ou com dimetilformamidadietilacetal permitiu a síntese seletiva de adeninas substituídas em N-1 ou adeninas substituídas em N-6, respetivamente. Foi ainda possível converter as adeninas substituídas em N-1 nas adeninas substituídas em N-6 por rearranjo de Dimroth. Partindo das mesmas 5-aminoimidazole-4-carboxamidinas e anidrido acético foram também preparadas dez novas estruturas de 2-metiladeninas para serem testadas em linhas celulares do cancro do cólon. Foram ainda sintetizadas dezassete estruturas de iminonitrilos por reação dos 5- amino-4-cianoformimidoíl imidazoles com aminas aromáticas e TFA. A segunda parte desta tese envolveu o desafio de incorporaçar uma unidade de cianamida nos 5-amino-4-cianoformimidoíl imidazoles, com o intuito de gerar purinas com um grupo amino na posição 2, em particular, novos derivados de guanina. Desenvolveram-se métodos para a síntese seletiva dos intermediários reativos 5-amino-N-ciano-1H-imidazoles-4-carbimidoilnitrilo 7.1 (por libertação de amónia) e 5-amino-N´- ciano-1H-imidazole-4-carboxamidina (por libertação de HCN). A ciclização intramolecular destes intermediários originou novas 2-amino-6-cianopurinas e 2,6-diaminopurinas, respetivamente. A exploração da reatividade dos imidazoles 7.1 possibilitou a obtenção de imidazolil 1,2,4-triazoles por reação com hidrazinas. Por reação com aminas primárias alifáticas geraram-se novas estruturas de amidina, que foram convertidas nas respetivas 2,6-diaminopurinas ou em novas estruturas de 8- aminopurina substituídas em N-3 e N-6, obtidas através de um rearranjo inesperado. Geraram-se novas estruturas de 2,6-diaminopurinas com grupos amino secundários em C-6 por ciclização de amidinas secundárias obtidas por reação dos imidazoles 7.1 com aminas secundárias. Estudos da reatividade dos imidazoles 7.1 com NaOH aquoso mostraram três caminhos competitivos, uma vez que se isolaram misturas de 2-amino-6-cianopurinas, 5-amino-N-ciano-1-H-imidazole-4- carboxamidas e um produto desconhecido. Sempre que se usou etanol como solvente obteve-se também o correspondente 5-amino-N-ciano-1H-imidazole-4-carbimidato. Após um trabalho exaustivo foi possível identificar as condições experimentais que favoreciam os diferentes caminhos e desenvolveram-se métodos seletivos para gerar novas estruturas de guanina ou 4-carbimidatos, precursoras de 6-etoxipurinas e também o produto desconhecido que foi recentemente identificado como sendo uma estrutura original de uma pirroloimidazocianamida. As 4-(N-ciano)carboxamidas foram convertidas em novas estruturas de guanina. Por fim, obtiveram-se inesperadamente novas estruturas de 8-aminopurinas substituídas em N-6 com grupos amino alifáticos e aromáticos, geradas por rearranjo das 5-amino-N´-ciano-1H-imidazole-4-carboxamidinas, na presença de ácido sulfúrico e água. A síntese inesperada de 6,8-diaminopurinas neste trabalho constituiu um resultado inovador e foi necessário proceder a um estudo sistemático em meio ácido da reatividade das diferentes classes de 5-amino-N´-ciano-1H-imidazole-4-carboxamidinas isoladas em meio ácido. Os resultados permitiram não só estabelecer o mecanismo do rearranjo envolvido, como também conduziram à síntese de novas estruturas de 2-aminoimidazoles. A avaliação da atividade biológica in vitro na linha celular HCT116-p53 wt do carcinoma humano colo-rectal das 6,8-diaminopurinas identificou uma atividade anticancerígena importante, destacando-se três compostos que apresentaram valores de IC50 inferiores aos dos padrões Roscovitina e 5-FU. A avaliação da atividade antimicrobiana para os microrganismos S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans, C. krusei e C. parapsilosis foi testada para 1,2,4-triazoles, 2-amino-6- cianopurinas e iminotrinitrilos. No entanto, somente dois 1,2,4-triazoles apresentaram atividade sobre as estirpes S. aureaus e E. coli.
Autores principais:	Senhorães, Nádia Rodrigues
Assunto:	Ciências Naturais::Ciências Químicas
Ano:	2015
País:	Portugal
Tipo de documento:	tese de doutoramento
Tipo de acesso:	acesso restrito
Instituição associada:	Universidade do Minho
Idioma:	português
Origem:	RepositóriUM - Universidade do Minho

Descrição
Resumo:	Esta tese de doutoramento tinha como objetivo a síntese de derivados de adenina e guanina, a partir de 5-amino-4-cianoformimidoíl imidazoles. Inicialmente deu-se continuidade a um trabalho já iniciado, onde se sintetizaram 5-amino-4-(N-etoxicarbonil)cianoformimidoíl imidazoles. A reação destes com aminas aromáticas conduziu à síntese de isoguaninas substituídas em N-1 que foram convertidas em isoguaninas substituídas em N-6. Por reação com aminas secundárias obtiveram-se seletivamente estruturas de isoguanina ou de pirrole, consoante as condições reacionais aplicadas. Geraram-se ainda novas estruturas de benzoimidazole por reação com a o-fenilenodiamina, que foram convertidas em novas benzoimidazopurinas por condensação com ortoformiato de etilo. Partindo de 5-amino-4-(N-benzoil)cianoformimidoíl imidazoles e amónia, após vários estudos preliminares desenvolveu-se um método que nos permitiu obter 2-aril-hipoxantinas. A condensação de 5-aminoimidazole-4-carboxamidinas já conhecidas com ortoformiato de etilo, na presença de ácido sulfúrico, ou com dimetilformamidadietilacetal permitiu a síntese seletiva de adeninas substituídas em N-1 ou adeninas substituídas em N-6, respetivamente. Foi ainda possível converter as adeninas substituídas em N-1 nas adeninas substituídas em N-6 por rearranjo de Dimroth. Partindo das mesmas 5-aminoimidazole-4-carboxamidinas e anidrido acético foram também preparadas dez novas estruturas de 2-metiladeninas para serem testadas em linhas celulares do cancro do cólon. Foram ainda sintetizadas dezassete estruturas de iminonitrilos por reação dos 5- amino-4-cianoformimidoíl imidazoles com aminas aromáticas e TFA. A segunda parte desta tese envolveu o desafio de incorporaçar uma unidade de cianamida nos 5-amino-4-cianoformimidoíl imidazoles, com o intuito de gerar purinas com um grupo amino na posição 2, em particular, novos derivados de guanina. Desenvolveram-se métodos para a síntese seletiva dos intermediários reativos 5-amino-N-ciano-1H-imidazoles-4-carbimidoilnitrilo 7.1 (por libertação de amónia) e 5-amino-N´- ciano-1H-imidazole-4-carboxamidina (por libertação de HCN). A ciclização intramolecular destes intermediários originou novas 2-amino-6-cianopurinas e 2,6-diaminopurinas, respetivamente. A exploração da reatividade dos imidazoles 7.1 possibilitou a obtenção de imidazolil 1,2,4-triazoles por reação com hidrazinas. Por reação com aminas primárias alifáticas geraram-se novas estruturas de amidina, que foram convertidas nas respetivas 2,6-diaminopurinas ou em novas estruturas de 8- aminopurina substituídas em N-3 e N-6, obtidas através de um rearranjo inesperado. Geraram-se novas estruturas de 2,6-diaminopurinas com grupos amino secundários em C-6 por ciclização de amidinas secundárias obtidas por reação dos imidazoles 7.1 com aminas secundárias. Estudos da reatividade dos imidazoles 7.1 com NaOH aquoso mostraram três caminhos competitivos, uma vez que se isolaram misturas de 2-amino-6-cianopurinas, 5-amino-N-ciano-1-H-imidazole-4- carboxamidas e um produto desconhecido. Sempre que se usou etanol como solvente obteve-se também o correspondente 5-amino-N-ciano-1H-imidazole-4-carbimidato. Após um trabalho exaustivo foi possível identificar as condições experimentais que favoreciam os diferentes caminhos e desenvolveram-se métodos seletivos para gerar novas estruturas de guanina ou 4-carbimidatos, precursoras de 6-etoxipurinas e também o produto desconhecido que foi recentemente identificado como sendo uma estrutura original de uma pirroloimidazocianamida. As 4-(N-ciano)carboxamidas foram convertidas em novas estruturas de guanina. Por fim, obtiveram-se inesperadamente novas estruturas de 8-aminopurinas substituídas em N-6 com grupos amino alifáticos e aromáticos, geradas por rearranjo das 5-amino-N´-ciano-1H-imidazole-4-carboxamidinas, na presença de ácido sulfúrico e água. A síntese inesperada de 6,8-diaminopurinas neste trabalho constituiu um resultado inovador e foi necessário proceder a um estudo sistemático em meio ácido da reatividade das diferentes classes de 5-amino-N´-ciano-1H-imidazole-4-carboxamidinas isoladas em meio ácido. Os resultados permitiram não só estabelecer o mecanismo do rearranjo envolvido, como também conduziram à síntese de novas estruturas de 2-aminoimidazoles. A avaliação da atividade biológica in vitro na linha celular HCT116-p53 wt do carcinoma humano colo-rectal das 6,8-diaminopurinas identificou uma atividade anticancerígena importante, destacando-se três compostos que apresentaram valores de IC50 inferiores aos dos padrões Roscovitina e 5-FU. A avaliação da atividade antimicrobiana para os microrganismos S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans, C. krusei e C. parapsilosis foi testada para 1,2,4-triazoles, 2-amino-6- cianopurinas e iminotrinitrilos. No entanto, somente dois 1,2,4-triazoles apresentaram atividade sobre as estirpes S. aureaus e E. coli.